中國(guó)PD-1-PD-L1抗體發(fā)展現(xiàn)狀及競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)分析圖

1、中國(guó)PD-1_PD-L1抗體發(fā)展現(xiàn)狀及競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)分析圖 一、PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)概況 （1）全球PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)規(guī)模 全球首個(gè)PD-1/PD-L1抗體Opdivo于2014年7月在日本上市，美國(guó)市場(chǎng)上，Keytruda于2014年9月首個(gè)上市。 根據(jù)智研咨詢發(fā)布的2020-2026年中國(guó)PD-1/PD-L1抗體行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀調(diào)研及市場(chǎng)發(fā)展前景報(bào)告數(shù)據(jù)顯示：2018年全球PD-1/PD-L1單抗銷售額162.6億美元，同比增長(zhǎng)66%，未來(lái)有望成為全球銷售額最大的藥品品類。 2018年，Opdivo和Keytruda銷售額分別達(dá)到75.7億美元和71.7億美元，同比增長(zhǎng)32%和83

2、%，都位居全球銷售額前10大藥品之列。2019年上半年，Keytruda實(shí)現(xiàn)收入49億美元，已經(jīng)超過(guò)Opdivo的40億美元。 （2）PD-1/PD-L1抗體作用機(jī)制 1、促進(jìn)APC激活T細(xì)胞 PD-1/PD-L1抗體通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，能夠促進(jìn)APC激活T細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（APC）識(shí)別了腫瘤特異性抗原之后，會(huì)將腫瘤特異性抗原遞呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。 在APC刺激T細(xì)胞活化的過(guò)程中，APC表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞活化，PD-1/PD-L1抗體則能夠避免兩者的結(jié)合，促進(jìn)APC激活T細(xì)胞。 2、幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤 PD-1/PD

3、-L1抗體通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，能夠促進(jìn)防止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤。 正常細(xì)胞表面一般不表達(dá)PD-L1，但一些突變的腫瘤細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞發(fā)揮殺滅腫瘤的作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抗體能夠阻止腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤。 二、中國(guó)PD-1/PD-L1單抗發(fā)展現(xiàn)狀 （1）PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)進(jìn)入商業(yè)化階段 國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)已經(jīng)從藥物研發(fā)階段進(jìn)入藥物商業(yè)化階段。2018年6月15日，納武利尤單抗（Opdivo，BMS）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，成為

4、國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1單抗。在隨后短短的1年時(shí)間內(nèi)，NMPA先后批準(zhǔn)上市了5款PD-1單抗，其中2款為進(jìn)口（納武利尤單抗（Opdivo，BMS）、帕博利珠單抗（Keytruda，默沙東），3款為國(guó)產(chǎn)（特瑞普利單抗（拓益，君實(shí)生物）、信迪利單抗（達(dá)伯舒，信達(dá)生物）、卡瑞利珠單抗（艾立妥，恒瑞醫(yī)藥）。截止目前，另外3款PD-1/PD-L1單抗（替雷利珠單抗（百濟(jì)神州）、度伐魯單抗（Imfinzi，阿斯利康）、阿替利珠單抗（Tecentriq，羅氏）也已經(jīng)向NMPA提交了上市申請(qǐng)。 國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的新藥申報(bào)情況公司通用名靶點(diǎn)CDE受理號(hào)狀態(tài)適應(yīng)癥BMS納武利尤單抗PD-1JXSS1

5、700015/16已批準(zhǔn)非EGFR/ALK突變的NSCLC（2線）BMS納武利尤單抗PD-1JXSS900001/02在審評(píng)審批默沙東帕博利珠單抗PD-1JXSS1800002已批準(zhǔn)黑色素瘤（2線）默沙東帕博利珠單抗PD-1JXSS1800025在審評(píng)審批鱗狀NSCLC（1線聯(lián)合卡鉑和紫杉醇）默沙東帕博利珠單抗PD-1JXSS1800048在審評(píng)審批PD-L1陽(yáng)性的NSCLC（1線）默沙東帕博利珠單抗PD-1JXSS1800018已批準(zhǔn)非EGFR/ALK突變的非鱗狀NSCLC（1線聯(lián)合培美曲塞和順鉑/卡鉑）君實(shí)生物特瑞普利單抗PD-1CXSS1800006已批準(zhǔn)黑色素瘤（2線）信達(dá)生物信迪利單

6、抗PD-1CXSS1800008已批準(zhǔn)復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（3線）恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗PD-1CXSS1800009已批準(zhǔn)復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（3線）恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗PD-1CXSS1900023在審評(píng)審批肝細(xì)胞癌（2線）百濟(jì)神州替雷利珠單抗PD-1CXSS1800019在審評(píng)審批復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤百濟(jì)神州替雷利珠單抗PD-1CXSS1900025在審評(píng)審批尿路上皮癌（2線）阿斯利康度伐魯單抗PD-L1JXSS1800040/41在審評(píng)審批期NSCLC羅氏阿替利珠單抗PD-L1JXSS1900004在審評(píng)審批NSCLC（2線） 隨著PD-1/PD-L1單抗在

7、國(guó)內(nèi)的陸續(xù)上市，銷售業(yè)績(jī)是檢驗(yàn)這類創(chuàng)新藥物在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景的試金石。 根據(jù)納武利尤單抗（Opdivo，BMS）和帕博利珠單抗（Keytruda，默沙東）在國(guó)內(nèi)的總代理商上海醫(yī)藥發(fā)布的報(bào)告，截止2018年9月30日，Opdivo和Keytruda在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的分銷收入分別為1.9億元（銷售逾2個(gè)月）和1.5億元（銷售逾1個(gè)月）； 2019年上半年特瑞普利單抗（拓益，君實(shí)生物）銷售額約3.08億元（銷售逾4個(gè)月），遠(yuǎn)超預(yù)期（公司預(yù)期2019年特瑞普利單抗的銷售額為4-4.5億元）； 信迪利單抗（達(dá)伯舒，信達(dá)生物）2019年上半年的銷售額為3.316億元（銷售近4個(gè)月）； 卡瑞利珠單抗（艾立妥，恒瑞醫(yī)藥

8、）2019年三季度的銷售額預(yù)計(jì)約為3億元（銷售逾2個(gè)月）?；赑D-1/PD-L1單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售的良好開(kāi)局，隨著更多同類產(chǎn)品的上市和更多適應(yīng)癥的獲批，PD-1/PD-L1單抗將成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的標(biāo)桿。 國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗上市后的銷售情況通用名商品名公司批準(zhǔn)時(shí)間銷售情況納武利尤單抗歐狄沃（Opdivo）BMS2018/6/151.9億元（截止2018/9/30，銷售逾2個(gè)月）帕博利珠單抗可瑞達(dá)（Keytruda）默沙東2018/7/201.5億元（截止2018/9/30，銷售逾1個(gè)月）特瑞普利單抗拓益君實(shí)生物2018/12/17約3.08億元（截止2019/6/30，銷售逾4個(gè)月

9、）信迪利單抗達(dá)伯舒信達(dá)生物2018/12/243.316億元（截止2019/6/30，銷售近4個(gè)月）卡瑞利珠單抗艾立妥恒瑞醫(yī)藥2019/5/29預(yù)計(jì)約3億元（截止2019/9/30，銷售逾2個(gè)月） （2）國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗形成“4+4”格局 國(guó)內(nèi)已上市及正在進(jìn)行中后期臨床試驗(yàn)的PD-1/PD-L1單抗藥物多達(dá)有20個(gè)，包括13個(gè)PD-1單抗和7個(gè)PD-L1單抗。BMS、默沙東、君實(shí)生物、信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗從2018年6月開(kāi)始已陸續(xù)獲批上市，同時(shí)百濟(jì)神州的PD-1單抗以及羅氏和阿斯利康的PD-L1單抗正在進(jìn)行上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2019年下半年能獲批。 參照海外市場(chǎng)PD-1/P

10、D-L1單抗的商業(yè)化進(jìn)程，大概率是BMS、默沙東、羅氏和阿斯利康四家外企攜手君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州四家本土企業(yè)成為國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)的頭部企業(yè)，形成“4+4”格局。頭部企業(yè)將會(huì)利用先發(fā)優(yōu)勢(shì)分享未來(lái)國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)的大部分蛋糕，后入的企業(yè)只能在策略上進(jìn)行差異化競(jìng)爭(zhēng)。國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局序號(hào)藥品靶點(diǎn)公司國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展國(guó)內(nèi)臨床獲批日期1OpdivoPD-1BMS2017/11/2上市申請(qǐng) 2018/6/15獲批2015/11/11（臨床公示日期）2KeytrudaPD-1默沙東2018/2/11上市申請(qǐng) 2018/7/20獲批2016/

11、6/6（臨床公示日期3JS001PD-1君實(shí)生物2018/3/9上市申請(qǐng)2018/12/17獲批2016/1/44IBI308PD-1信達(dá)生物2018/4/19上市申請(qǐng) 2018/12/24獲批2016/9/45SHR1210PD-1恒瑞醫(yī)藥2018/4/23上市申請(qǐng) 2019/5/29獲批2016/2/46BGB-A317PD-1百濟(jì)神州2018/9/6上市申請(qǐng)2016/9/37ImfinziPD-L1阿斯利康2018/12/26上市申請(qǐng)2017/1/19（臨床公示日期）8TecentriqPD-L1羅氏2019/2/25上市申請(qǐng)2016/7/6（臨床公示日期）9杰諾單抗PD-1嘉和生物期臨

12、床2016/12/810KN035PD-L1思路迪/康寧杰瑞期臨床2016/12/2811GLS-010PD-1藥明康德/譽(yù)衡藥業(yè)期臨床2017/3/1512CS1001PD-L1基石藥業(yè)/拓石藥業(yè)期臨床2017/7/1713SHR-1316PD-L1恒瑞醫(yī)藥期臨床2017/9/1414BAT1306PD-1百奧泰生物期臨床2017/9/1415AK105PD-1康方生物期臨床2017/9/1416KL-A167PD-L1科倫藥業(yè)期臨床2017/9/2717LZM009PD-1麗珠醫(yī)藥期臨床2017/10/2618TQB2450PD-L1正大天晴期臨床2017/11/119HLX10PD-1復(fù)

13、宏漢霖期臨床2018/3/2020SSI-361PD-1安科生物期臨床2019/3/18 （3）主要企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)集中在大適應(yīng)癥 根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)發(fā)病率最高的前五大癌癥分別是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。其中肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率均排第一的癌癥，占整體癌癥發(fā)病人數(shù)的近20%。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的病理學(xué)分類，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。 其中SCLC約占肺癌的10-15%，NSCLC約占肺癌的85%，可細(xì)分為腺癌（40%-50%）、鱗癌（30-40%）和大細(xì)胞癌（10%）。 中國(guó)常見(jiàn)新發(fā)癌癥類型-男性女性癌癥占比癌癥1肺癌24.17%2胃癌

14、13.06%3肝癌12.74%4結(jié)直腸癌10.46%5食管癌8.23%6前列腺癌3.35%7膀胱癌2.88%8胰腺癌2.51%9淋巴瘤2.42%10腦瘤2.32% 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)針對(duì)PD-1/PD-L1單抗的臨床研發(fā)策略是效仿海外同類產(chǎn)品，先從療效明確的小適應(yīng)癥（黑色素瘤/霍奇金淋巴瘤）入手，獲得NMPA批準(zhǔn)上市后再向大適應(yīng)癥推進(jìn)，加快藥物上市時(shí)間。國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)針對(duì)五大適應(yīng)癥的癌癥類型均有臨床試驗(yàn)布局。 從臨床試驗(yàn)布局上看，君實(shí)生物是肺癌、肝癌、乳腺癌；信達(dá)生物是肺癌、肝癌、胃癌；恒瑞醫(yī)藥是肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌；百濟(jì)神州則覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌及微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型實(shí)體瘤（主要是結(jié)直

15、腸癌）。外資藥企在國(guó)內(nèi)的適應(yīng)癥布局也是以肺癌、肝癌、胃癌為主。 肺癌適應(yīng)癥，是PD-1/PD-L1單抗商業(yè)化路程中繼先發(fā)優(yōu)勢(shì)后的第二大里程碑，吸引了8家頭部企業(yè)在臨床試驗(yàn)上的多個(gè)布局； 肝癌適應(yīng)癥，7家頭部企業(yè)均有布局，其中恒瑞醫(yī)藥的肝癌適應(yīng)癥已納入優(yōu)先審評(píng)，美國(guó)也進(jìn)入了期臨床，進(jìn)度最快，其余6家也進(jìn)入了臨床/期； 胃癌適應(yīng)癥，BMS、默沙東、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入臨床/期，結(jié)直腸癌有恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州進(jìn)展靠前，乳腺癌主要是默沙東、君實(shí)生物和羅氏。 綜上所述，只有在肝癌方面恒瑞的進(jìn)度較為領(lǐng)先，已進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，其它幾大適應(yīng)癥仍處于激烈的角逐中。 （4）聯(lián)合用成為臨床試驗(yàn)的

16、主要布局方向 從海外市場(chǎng)來(lái)看，羅氏等大藥企利用旗下單抗藥物優(yōu)勢(shì)，專注聯(lián)合用藥療法的開(kāi)發(fā)，斬獲了4種腫瘤的一線治療方案，使其PD-L1單抗的市場(chǎng)份額逐年增加。而在國(guó)內(nèi)，頭部企業(yè)憑借旗下產(chǎn)品線廣的優(yōu)勢(shì)，獲得更多的領(lǐng)先，比如恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗已經(jīng)聯(lián)合阿帕替尼進(jìn)行了針對(duì)多種腫瘤的臨床試驗(yàn)，臨床療效遠(yuǎn)高于單藥治療；由于卡瑞利珠單抗在肝癌臨床期中的優(yōu)異療效，已被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)FDA也批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的期臨床試驗(yàn)。 從國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的頭部企業(yè)主要中后期臨床進(jìn)展來(lái)看，聯(lián)合用藥的布局已經(jīng)占據(jù)50%以上，已經(jīng)成為各大藥企研發(fā)的重中之重。由于PD-1/PD-L1單

17、抗的聯(lián)合用藥臨床療效非常好，一方面可以增加臨床試驗(yàn)的成功率，另一方面可以利用NMPA的有條件獲批和優(yōu)先審評(píng)政策，加快獲批速度，搶占市場(chǎng)。而對(duì)于目前PD-1/PD-L1單抗研發(fā)落后的企業(yè)，聯(lián)合靶向小分子藥物和單抗藥物憑借良好的療效在尚未獲批的適應(yīng)癥上獲得有條件申請(qǐng)上市將是一個(gè)彎道超車的好機(jī)會(huì)。 三、發(fā)展國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體的關(guān)鍵 （1）專業(yè)的商業(yè)化隊(duì)伍是關(guān)鍵 通過(guò)廣泛聘用專業(yè)并擁有多年腫瘤藥物銷售經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)制定清晰的市場(chǎng)戰(zhàn)略；通過(guò)市場(chǎng)聲音（媒體及學(xué)術(shù)會(huì)分享臨床數(shù)據(jù)和用藥體驗(yàn)）和強(qiáng)大的學(xué)術(shù)分析數(shù)據(jù)產(chǎn)出提高市場(chǎng)的認(rèn)可度；通過(guò)贈(zèng)藥援助和公益基金等創(chuàng)新支付方式確?；颊叩目杉靶?，多管齊下不斷擴(kuò)大產(chǎn)品的影響力和覆蓋面。外資藥企憑借在國(guó)內(nèi)的多年布局，具有穩(wěn)定的銷售團(tuán)隊(duì)和廣泛的銷售網(wǎng)絡(luò)；4家本土頭部企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥的銷售團(tuán)隊(duì)逾1.2萬(wàn)人，其中腫瘤管線銷售人員逾6000人，已覆蓋數(shù)千家醫(yī)院；而君實(shí)生物、信達(dá)生物和百濟(jì)神州3家生物科技公司正處于市場(chǎng)開(kāi)拓階段，商業(yè)團(tuán)隊(duì)分別約300-600人，其中君實(shí)生物預(yù)計(jì)在2019年拓展約400家醫(yī)院，信達(dá)生物的目標(biāo)覆蓋醫(yī)院約1500家，百濟(jì)神州則目標(biāo)覆蓋800-1000家醫(yī)院。 （2）產(chǎn)能儲(chǔ)備是先決條件 我國(guó)的生物制藥起步較晚，大部分大分子生物藥生產(chǎn)線仍處于較小規(guī)模。隨著PD-1單抗的獲批上市，面對(duì)巨大的市場(chǎng)需求，產(chǎn)能瓶頸也是制約產(chǎn)品商業(yè)化