姬秋和T2DM腸道因素

1、胰島素分泌反應：口服 VS 靜脈胃腸道存在獨立的胰島素分泌調節(jié)機制 腸道效應（incretin effect）1第一頁，共六十四頁。 （incretin effect）Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷 靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)1056012018010時間 (分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素 (mU/L)80604020105601201800時間 (分)腸促胰素效應腸道效應第二頁，共六十四頁。腸道是葡萄糖吸收利用的

2、第一關口 腸促胰島素在血糖調節(jié)中發(fā)揮重要作用 腸道與胰腺的外分泌功能密不可分 腸道菌群是T2DM重要的環(huán)境因素之一 腸道疾病和手術對血糖穩(wěn)態(tài)的影響 腦腸軸外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶 腸胰GnRH可能與糖代謝有關3第三頁，共六十四頁。一、腸道是葡萄糖吸收利用的第一關口餐后血糖 碳水化合物向葡萄糖的分解 粘膜對葡萄糖的吸收 小腸的運動形式 內(nèi)臟血流量 葡萄糖苷酶葡萄糖轉運體姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-1544第四頁，共六十四頁。某些膳食纖維致十二指腸和空腸運動改變 抑制收縮活動而增加傳送的長度和速度，可能與餐后血糖高峰降低有關。Schwartz等：健康人小腸葡萄糖吸收

3、與小腸短距離的緊張性收縮活動有關 DM患者小腸運動異?？赡苡绊懫咸烟堑奈招∧c的運動形式 進食后，小腸運動明顯增加，與運動增加密切相關的是局部血流量的增加。這種增加與食物的成分、熱卡量等因素有關。高脂飲食與高碳水化合物飲食相比，會導致更為持久的腸系膜充血 。內(nèi)臟血流量 姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-1545第五頁，共六十四頁。GLP-1 由 L-細胞分泌(回腸)GIP 由K-細胞分泌(空腸)二、腸促胰島素在血糖調節(jié)中發(fā)揮重要作用GIP - 葡萄糖依賴性促胰島多肽; GLP-1 -胰高血糖素樣肽16第六頁，共六十四頁。Modified from Drucker DJ

4、. Cell Metab 2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelial functionCardiac outputCardioprotectionLiverInsulin sensitivityMuscle-cell apoptosis-cell proliferationInsulin biosynthesisand secretionGlucagon secretionPancreas:Glucose productionBrainArteryGI tractGLP-1HeartGastric emptyingPancreasStoma

5、chGLP-1介導的眾多生理性作用第七頁，共六十四頁。食物攝取GLP-1GIP代謝控制調節(jié)葡萄糖攝取胰島素抵抗胰高血糖素分泌 急性-細胞功能胰島素分泌 慢性-細胞功能增殖 抗細胞凋亡作用 GLP-1相關藥物紛紛進入臨床應用8第八頁，共六十四頁。以腸促胰素為基礎的治療DPP-4抑制劑（口服給藥抑制原有GLP-1降解恢復GLP-1生理濃度）西格列汀吉格列汀沙格列汀維格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受體激動劑（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受體GLP-1受體的藥理濃度）基于GLP-1基于Exendin-4塞瑪魯肽他司魯肽超肽利拉魯肽度拉糖肽阿必魯肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽

6、第九頁，共六十四頁。三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足與糖尿病密切相關 患者經(jīng)常同時存在胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙 腸道與胰腺的外分泌功能亦密不可分 胰液通過胰導管進入腸道參與食物的消化 腸促胰島素的分泌也有賴于各種營養(yǎng)素的正常消化 姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-15410第十頁，共六十四頁。研究表明：酒精性胰腺炎出現(xiàn)脂肪瀉的患者葡萄糖依賴的促胰島素多肽分泌減少而胰酶替代療法可使其分泌恢復正常。食物的消化吸收血糖腸道激素的釋放姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-154三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分11第十一頁，共六十四頁。

7、NIDDM患者中胰島素分泌與胰腺外分泌功能關系的初步探討姬秋和,胡紹文,等。中華內(nèi)分泌代謝雜志;1993；04：231 (mmol/L) (mU/L) (mU/L) (mU/L) 分組 n 空腹血糖 胰島素基礎值 胰島素峰值 胰島素面積 (mmol/L) (mU/L) (mU/L) (mU/L)正常組 57 9.33士3.78 14.84士10.03 46.61士33.49 95.69士60.01 異常組 24 9.53 士2.84 11.39士7.08 33.65士18.31 69.30士36.82p0.05第十二頁，共六十四頁。賈洪霞、黃倩、房玉杰、楊文娟、高彬、姬秋和中華糖尿病雜志201

8、3年5卷01期150例糖尿病患者胰腺外分泌功能檢測及相關因素分析1型糖尿病2型糖尿病對照組P值FE含量3942375021945761700.01各組胰腺外分泌功能不全 （FEC200 g/g）的發(fā)生率各組比較 P0.05第十三頁，共六十四頁。四、腸道菌群是2型糖尿病重要的環(huán)境因素之一Backhed F, Ding H, Wang T, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101:1571823.菌群改變可導致小鼠體重明顯增加 常規(guī)培養(yǎng)幼鼠 VS 無菌小鼠 體脂含量高40% 性腺脂肪含量高47% 將常規(guī)小鼠的腸道菌群移居至無菌小鼠， 2周內(nèi)，無菌小鼠的脂肪

9、量上升約60%， 并發(fā)生胰島素抵抗 14第十四頁，共六十四頁。腸道菌群可作為預測糖尿病發(fā)病的因子菌群改變導致脂肪酸合成酶（FAS）失活，腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，并能有力的預測糖尿病的發(fā)生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失Wei X, Yang Z, Rey FE, Ridaura VK, Davidson NO, Gordon JI, et al. Cell Host Microbe.2012;11:14052.15第十五頁，共六十四頁。菌群改變導致胰島素抵抗及糖耐量降低的可能機制高脂飲食喂養(yǎng)后的小鼠菌群改變，促使肝臟巨噬細胞（Kuffer 細胞）活化，從而導致了肝臟的胰島素抵抗及糖耐量降低Mu

10、sso G,Gambino R,Cassader M.Diabetes Care. Oct 2010; 33(10): 22772284.16第十六頁，共六十四頁。Kuffer細胞的減少有助于預防脂肪肝及胰島素抵抗采用高脂（A.C）及高糖（B.D）飼養(yǎng)2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰島素鉗夾,分別評估肝糖原輸出（A.C）及胰島素抑制輸出的肝糖原（B.D）Huang W,Metlakunta A, et al.Diabetes.2010 Feb;59(2):347-57.17第十七頁，共六十四頁。菌群改變導致體重明顯增加的可能機制：腸道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由發(fā)

11、酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸）汲取能量伴發(fā)的高血糖和高胰島素血癥是促進脂肪形成的兩個關鍵因素 姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-15418第十八頁，共六十四頁。Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(31):110705.Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Nature, 2006, 444: 10223.00與野生型小鼠相比，遺傳肥胖小鼠（ob/ob）腸道內(nèi)擬桿菌門的數(shù)量降低了50%，而硬壁菌門比例相應增加。肥胖患者與非肥胖的對照組

12、相比 擬桿菌門的數(shù)量較低 硬壁菌門較高 經(jīng)過52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食治療后，這個比例逐漸恢復。 PH腸道菌群的組成與能量穩(wěn)態(tài)的調節(jié)密切相關 19第十九頁，共六十四頁。免疫細胞CD14/TLR4復合物 Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Diabetes, 2007, 56:176172. 脂多糖高脂飲食雙歧桿菌、擬桿菌屬革蘭氏陰性菌/革蘭氏陽性菌細胞因子脂多糖可能是這種炎癥反應的觸發(fā)因素20第二十頁，共六十四頁。臨床新思路：是否可使用益生菌降低內(nèi)毒素水平，從而緩解T2DM慢性炎癥反應？一項隨機雙盲試驗。120例新診或未進行藥物治療的T2

13、DM患者，隨機分為益生菌組和安慰劑組，治療26周。在基線、4、8、12/13及26周時測定血糖、HbA1c、胰島素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎癥及代謝標記物研究開始與2013年10月，預計2015年完成Alokail et al. Trials 2013, 14:19521第二十一頁，共六十四頁。第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科雙歧桿菌、黃連素對糖尿病干預和治療新技術研究與社區(qū)糖尿病管理示范Effects of Berberine Hydrochloride and Bifidobacterium in Diabetes Mellitus Prevention and treatme

14、nt：an open-label, multicenter，random, prospective，control study(Hua mountain study，華山研究） 2013年陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程重大項目 第二十二頁，共六十四頁。五、腸道疾病和手術對血糖穩(wěn)態(tài)的影響內(nèi)分泌細胞數(shù)量腸促胰島素分泌葡萄糖耐受不良營養(yǎng)素吸收能力腹瀉、食欲減退、消瘦 ？姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志 2008；25（3）：152-15423第二十三頁，共六十四頁。胃腸術后正常解剖學的改變與腸道激素分泌失調有關 胃繞道手術（gastric bypass） 部分胃切除手術(sleeve gastrectomy)

15、24第二十四頁，共六十四頁。RYGBP等胃腸手術可能改善血糖穩(wěn)態(tài)的機制通過增強遠端腸道營養(yǎng)吸收，促進L細胞分泌GLP-1使營養(yǎng)物質不經(jīng)過近端小腸，從而下調抗-腸促胰素物質的分泌胃生長調節(jié)素（Ghrelin）分泌異常改變腸道營養(yǎng)敏感性機制，從而改善了胰島素抵抗膽酸干擾其他未知腸道因素的改變，尤其是十二指腸Keider A. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S361-266. doi: 10.2337/dc11-s254.25第二十五頁，共六十四頁。關系？腦腸代謝軸腦 控制食物攝取胃腸道 食物吸收外周組織 能量利用及存儲六、腦腸軸外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶26第

16、二十六頁，共六十四頁。腦腸代謝軸27Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism(2006)2, 447-45827第二十七頁，共六十四頁。食欲及能量代謝調節(jié)途徑胰島、脂肪細胞因子胃腸激素中樞神經(jīng)：下丘腦、腦干迷走神經(jīng)甲狀腺激素28第二十八頁，共六十四頁。腸道激素分泌部位及作用2929第二十九頁，共六十四頁。胃腸激素胃生長調節(jié)素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin） PP肽家族：PP-fold peptides： include PYY, PP縮膽囊素：cholecystokinin (CCK)胰高血糖素樣肽：glucagon-li

17、ke peptide 1 和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸調節(jié)素：oxyntomodulin (OXM) 30第三十頁，共六十四頁。腸道激素1. 腸道激素是腦腸外周組織軸的信使2. 腸道激素能夠調節(jié)食欲、食物分解與吸收、控制能量代謝及儲存。3131第三十一頁，共六十四頁。32第三十二頁，共六十四頁。胃腸道激素與食欲調控1. 迷走神經(jīng)/體感傳入纖維腦干孤束核團下丘腦2. 腸道激素弓狀核黑皮質素調節(jié)饑餓感、飽滿感、能量消耗胃腸道激素循環(huán)水平變化可能通過這種途徑導致肥胖。3333第三十三頁，共六十四頁。Gut-hormone Ghrelin胃壁細胞分泌促進胃酸分泌，胃排空增加食欲，促進腸道能量吸

18、收Obestatin: Ghrelin抑制劑，與Ghrelin來源于同一多肽鏈，翻譯后剪切不同34第三十四頁，共六十四頁。Ghrelin 調節(jié)食欲中樞直接作用 第三腦室注入引起攝食行為2 ，且第三腦室旁神經(jīng)元也能表達Ghrelin 1 外周迷走神經(jīng)通路 外周注射Ghrelin引起食欲，切斷迷走神經(jīng)阻斷這種作用2 35Cowley MA et al. (2003) Neuron 37: 649661le Roux CW et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 4521452435第三十五頁，共六十四頁。Ghrelin外周循環(huán)濃度變化1. 能量攝入是血漿

19、Ghrelin濃度的最主要調節(jié)因素 a.空腹血漿Ghrelin濃度升高，進食后下降1 b.靜脈滴注長鏈脂肪酸抑制血漿Ghrelin濃度2、 c.饑餓時Ghrelin濃度短暫升高，且與進食時間無關361 Cummings DE et al. (2001) Diabetes 50: 171417192 Feinle-Bisset C et al. (2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289: E9485E953表明Ghrelin在攝食調控中起到一定作用36第三十六頁，共六十四頁。Meta 分析： obesity V.S. lean體重正常組總Ghrelin高于

20、肥胖組 145.53 pg/mL (95%CI 109.59 181.47, P 0.01) 37Am J Med Sci 2011;341(1):485537第三十七頁，共六十四頁。正常體重組活性Ghrelin 高于肥胖組 53.22 pg/mL (95%CI 25.92 80.53, P 0.01)38Am J Med Sci 2011;341(1):4855.38第三十八頁，共六十四頁。肥胖個體血漿Ghrelin水平特點1.體重穩(wěn)定的肥胖個體Ghrelin濃度較低，節(jié)食后引起體重下降使血漿Ghrelin濃度升高12.肥胖個體餐后Ghrelin濃度不能下降或下降幅度減小23.肥胖個體不存在

21、Ghrelin抵抗，靜脈注入Ghrelin引起食欲增加的程度與對照個體一樣3391.Cummings DE et al. (2002) N Engl J Med 346: 162316302. le Roux CW et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 106810713. Druce MR et al. (2005) Int J Obes Relat Metab Disord 29: 11301136Ghrelin 餐后濃度異?？赡茉诜逝植±砩磉^程中發(fā)揮作用39第三十九頁，共六十四頁。腸肽激素PYY：飲食后分泌增加，促進能量吸收，抑制胃排空PP

22、：抑制食欲、體重和能量代謝CCK：胰蛋白酶分泌及膽囊收縮，促進食物分解和能量吸收，作用于迷走神經(jīng)，促進小腸蠕動，抑制胃排空40第四十頁，共六十四頁。GnRH-新的腸道激素？我們的研究 41第四十一頁，共六十四頁。GnRH/GnRH-R1.Khodr GS, et al Fertil Steril, 1978, 29:523526 ; Friess H, et al Int J Pancreatol, 1991, 10:151-159.2. Jacobson JD, et al Neuroendocrinology, 1998, 67: 117. 單核細胞腫瘤組織滋養(yǎng)層細胞生殖細胞生殖調節(jié)免疫調

23、節(jié)生長抑制器官生成下丘腦垂體GnRH/GnRH-R的分布42第四十二頁，共六十四頁。GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系統(tǒng)的分布1.黃威權等. 解剖學報，1990，21：20-30.2.黃威權等.解剖學報，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四軍醫(yī)大學學報，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四軍醫(yī)大學學報，2001，22：8-11.5.Huang WQ,et al. J American Comprehensive Medicine, 2000, 2: 309-313.6.Wang L,et al. Molecular and Cellular Endocri

24、nology, 2001, 172: 185191.7.Huang WQ, et al. Life Science, 2001, 15: 17271734. 8.Yao B, et al. Life Science, 2003, 25: 28952904 下頜腺胰腺腸道胃43第四十三頁，共六十四頁。前列腺癌患者1 絕經(jīng)前婦女2 臨床觀察 體外受孕婦女3Smith MR et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91: 1305-1308.Palomba S et al. Hum Reprod, 2004; 19: 415-21. Mayer A et al.

25、Fertil Steril, 2005, 84: 789-792. 血糖升高胰島素抵抗脂代謝異常胰島素抵抗 妊娠糖尿病GnRH類似物與糖代謝44第四十四頁，共六十四頁。45 胰腺GnRH免疫組化GnRH immunoreactive cells in rat pancreas (A: Control, B: Hch, C: Gestation, D: Hch+Gestation), 200. 45第四十五頁，共六十四頁。46胰腺GnRHR免疫組化（襯染） GnRHR immunoreactive cells in rat pancreas (E: Control, F: Hch,G: Gest

26、ation, H: Hch+Gestation), 20046第四十六頁，共六十四頁。妊娠13天各組一般資料Table 2. Body weight and blood biochemical parameters of the rats fed experimental dietsWang L, et al. Endocr (2009) 36:53854547第四十七頁，共六十四頁。妊娠13天各組一般資料Table 2. Body weight and blood biochemical parameters of the rats fed experimental dietsWang L,

27、 et al. Endocr (2009) 36:53854548第四十八頁，共六十四頁。結 果1高脂妊娠大鼠血清GnRH高于對照大鼠。49第四十九頁，共六十四頁。OGTT血糖和胰島素Wang L, et al. Endocr (2009) 36:53854550第五十頁，共六十四頁。結 果2高脂大鼠餐后120min血糖高于對照大鼠妊娠大鼠空腹胰島素高于對照大鼠高脂妊娠大鼠空腹及多點胰島素高于對照大鼠51第五十一頁，共六十四頁。OGTT血糖與胰島素分泌曲線Glucose(A) and Insulin(B) of OGTT ，n= 8 ABvs Control, vs HchWang L, et al. Endocr (2009) 36:53854552第五十二頁，共六十四頁。結 果3高脂和妊娠兩種狀態(tài)均導致胰島素高峰分泌延遲。53第五十三頁，共六十四頁。 Glucagon glucagon-actin25kD42kDFig.5. Comparison of glucagons in pancreas among Control, Hch,Gestation and Hch+Gestation group+