德崴治療慢性乙型肝炎患者的療效和安全性研究臨床研究批號：2

1、代丁TM治療慢性乙型肝炎患者的療效和安全性研究王宇明 教授SFDA臨床研究批號： 2003 L 02707 研究時(shí)間： 2003年8月 2004年10月1研究參加單位 組長單位王宇明 教授 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 參加單位張大志 主任 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院雷秉鈞 教授 四川大學(xué)華西醫(yī)院陸志檬 教授 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院尹有寬 教授 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院俞云松 教授 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)分析 蘇炳華 教授 上海第二醫(yī)科大學(xué) 生物統(tǒng)計(jì)教研室2研究設(shè)計(jì)目的評價(jià)代丁治療服用拉米夫定后抗藥或出現(xiàn)YMDD變異的HBeAg陽性CHB的療效和安全性設(shè)計(jì)多中心，1:1 隨機(jī)，拉米夫定對照，

2、雙盲雙模擬研究時(shí)間：48周中心實(shí)驗(yàn)室檢測（第三軍醫(yī)大學(xué) 西南醫(yī)院）：檢測項(xiàng)目：定量HBV DNA檢測時(shí)間點(diǎn)：基線、24周、48周檢測方法：PCR3研究程序簽署知情同意書后進(jìn)行篩選檢查符合入組條件的受試者在兩周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)停用原來服用的拉米夫定，隨機(jī)分配到代丁組（10mg）或拉米夫定組用藥后第4、8、16、24、36、48周隨訪每次隨訪檢查：生命體征、血常規(guī)、ALT、血生化、HBeAg、HBeAb治療前、治療后24周和治療后48周時(shí)保留血清全部患者結(jié)束48周時(shí)，送血清至中心實(shí)驗(yàn)室檢測HBV DNA定量4入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲,65歲篩選前連續(xù)應(yīng)用拉米夫定6個(gè)月HBsAg陽性，HBeAg陽性，同時(shí)HBs

3、Ab陰性HBV DNA105拷貝/ml血清ALTULN但10ULN明確的YMDD變異, 或在拉米夫定治療期間曾出現(xiàn)過log10（HBV DNA）下降后又升高2log10拷貝/ml以上育齡婦女尿或血妊娠實(shí)驗(yàn)陰性5排除標(biāo)準(zhǔn)孕婦或哺乳期女性在6個(gè)月內(nèi)接受過干擾素治療、免疫調(diào)節(jié)治療、細(xì)胞毒治療、或在研究期間預(yù)期可能需要進(jìn)行這些治療篩選時(shí)抗-HAV-IgM、HCV RNA或抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV陽性篩選時(shí)肌酐值正常上限的1.5倍疑有肝癌或甲胎蛋白值100ng/ml有食管靜脈曲張出血史、腹水或其它肝失代償證據(jù)(Childs B-C)進(jìn)入試驗(yàn)前的一年內(nèi)酗酒或吸毒有肝炎以外其他任何嚴(yán)重

4、疾病，研究者認(rèn)為可能影響受試者的治療、隨訪或評估。包括任何未被控制的有臨床意義的心臟、肺、腎臟、消化、神經(jīng)、精神疾病、免疫調(diào)節(jié)性疾病或惡性腫瘤篩選前3個(gè)月接受過其他研究藥物對核苷或核苷類似物過敏不能或不愿提供知情同意或不能遵守試驗(yàn)要求者6各中心完成病例數(shù)7兩組基線肝病情況（ITT 人群）:ANOVA(F-test) #:Chi Square Test 8療效評價(jià)參數(shù)病毒學(xué)應(yīng)答：log10（HBV DNA)下降log10（HBV DNA）下降 2，或HBV DNA 104 拷貝/ml的患者比例 生化學(xué)應(yīng)答：ALT復(fù)常血清學(xué)應(yīng)答：HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換9治療后log10（HBV DNA）較基線

5、變化值代丁 10mg, n=105拉米夫定 100mg,n=104P 0.001P 0.001Log10(HBV DNA)10治療24周和48周時(shí)病毒應(yīng)答率N=105N=105N=104N=104治療24 周治療48 周代丁代丁拉米夫定拉米夫定病毒應(yīng)答率：log10（HBV DNA）下降 2，或HBV DNA 104 拷貝/ml的患者比例 P 0.001P 0.00111治療24周和48周時(shí)血清ALT復(fù)常率治療24 周代丁代丁拉米夫定拉米夫定P 0.01P 0.05 48 周 29 ( 27.6%) 33 ( 31.7%) P0.05 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 24 周 5 ( 4.8%) 11 (

6、 10.6%) P0.05 48 周15 ( 14.3%) 20 ( 19.2%) P0.05 兩治療組在24周和48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率無顯著性差異13治療前YMDD變異檢測情況P值 0.05 (卡方檢驗(yàn)）14YMDD陽性患者中治療48周時(shí)的療效Log10（HBV DNA）下降病毒應(yīng)答率N=28N=29P 0.001P0.001N=29N=29N=28N=28P 5%乏力（6） 4%肝區(qū)不適（5） 3% 2%ALT升高（3） 1%肝區(qū)不適，下肢酸痛，感冒，腹瀉（各2例） 惡心，納差（各2例）17對腎功能的影響 治療48周時(shí)與基線時(shí)的變化 代丁拉米夫定 (N=105) (N=104) BUN -0.511.45 -0.464.21(mmol/L) 肌酐 0.3716.79 2.1228.07(mg/dl) 組間比較 P 值 0.05 (ANOVA 檢驗(yàn)）18總結(jié)該研究表明:代丁使log10（HBV DNA）降低的幅度顯著高于拉米夫定組代丁組的病毒應(yīng)答率顯著優(yōu)于拉米夫定 代丁組的ALT復(fù)常率顯著高于拉米夫