超敏反應(yīng)與自身免疫病

1、超敏反應(yīng)與自身免疫病第1頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三IV型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity, DTH）是由特異性致敏效應(yīng)T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答的一種類型。DTH反應(yīng)中的最終效應(yīng)細胞是活化的單個核吞噬細胞。該型反應(yīng)均在接觸抗原24小時后才出現(xiàn)反應(yīng)，故稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 第2頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三機理第3頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三DTH反應(yīng)包括三個連續(xù)的過程，它們是：1識別相（cognitive phase）：CD4+和某些CD8+T細胞識別存在于抗原呈

2、遞細胞（APC）表面上的外來蛋白質(zhì)抗原。2激活相（activation phase）：為T細胞分泌細胞因子和增殖相。一旦T細胞被APCs激活，就能通過分泌細胞因子而介導(dǎo)DTH。3效應(yīng)相（effector phase）：在DTH中，效應(yīng)相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細胞被細胞因子激活，血流中的白細胞聚集于抗原進入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細胞因子活化的M所清除。第4頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三第5頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三第6頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三常見疾病傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)接觸

3、性皮炎慢性肉芽腫結(jié)核菌素反應(yīng)急性排斥反應(yīng)第7頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三第8頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Poison ivy (常青藤)/ poison oak(櫟樹) reactionactive hapten molecule第9頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Contact dermatitis reaction to mango sap第10頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Contact allergy limited to the eyelids, due to secon

4、dary contact from hair dye containing paraphenylenediamine(對苯二胺)第11頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Allergy to ointment base. Patient was not allergic to active drug itself, but to the base.第12頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Contact dermatitis with ectropion caused by topocally applied ointment containing

5、neomycin(新霉素). Patch test showed delayed hypersensitivity to neomycin and condition resolved with discontinuation of ointment第13頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Allergy to antihistamine(抗組胺藥) ointment第14頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三結(jié)核菌素反應(yīng)第15頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三第16頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三接

6、觸 性 和 結(jié) 核 菌 素 型 超 敏 反 應(yīng)接觸性皮炎正常皮膚接觸性皮炎結(jié)核菌素型超敏反應(yīng)內(nèi)皮層微血管角質(zhì)層上皮層皮下硬結(jié)炎性疹塊細胞浸潤細胞浸潤第17頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Th 1細胞多核巨大細胞巨噬細胞上皮樣細胞細菌纖維母細胞慢 性 肉 芽 腫第18頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Type IV hypersensitivity the three forms第19頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Granuloma in a leprosy patient第20頁，共44頁，2022年，5月20日，1

7、7點37分，星期三型 別參加成分發(fā)病機理臨床常見病I型（速發(fā)型）IgE（IgG4）IgE粘附于肥大細胞或嗜堿粒細胞表面的FcR上，變應(yīng)原與細胞表面的IgE結(jié)合，靶細胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)，作用于效應(yīng)器官藥物過敏性休克、血清過敏性休克、支氣管哮喘、花粉癥、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏癥等II型（細胞毒型）例外：細胞刺激型IgG、IgM、補體、巨噬細胞、NK細胞IgG在補體、巨噬細胞、NK細胞等協(xié)同作用下溶解靶細胞?？贵w使細胞功能活化，表現(xiàn)為分泌增加或細胞增殖等輸血反應(yīng)、新生兒溶血癥、免疫性血細胞減少癥、抗膜性腎小球腎炎等甲狀腺功能亢進（Graves）III型（免疫復(fù)合物型）IgG、IgM、I

8、gA 補體、中性粒細胞中等大小的免疫復(fù)合物沉積于血管壁基底膜激活補體，吸引中性粒細胞、釋放溶酶體酶，引起炎癥反應(yīng)血清病、免疫復(fù)合物型腎小球性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等IV型（遲發(fā)型）T細胞致敏T細胞再次與抗原相遇，直接殺傷靶細胞或產(chǎn)生各種淋巴因子，引起炎癥。傳染性變態(tài)反應(yīng)、接觸性皮炎 四型超敏反應(yīng)要點比較 第21頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三TTB不輔助輔助耐受不耐受自身抗原外來抗原第22頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三Comparison of attenuated (live) and inactivated (killed) vaccin

9、es特點制劑特點 接種劑量及次數(shù)恢復(fù)傾向無毒或減毒的活微生物量較小，一般僅需要一次 相對穩(wěn)定性不穩(wěn)定可以回復(fù)為毒株強毒死微生物量較大，需要多次接種較穩(wěn)定不回復(fù)為毒株免疫效果較好，維持3-5年甚至更長較差，維持半年至一年活疫苗死疫苗誘導(dǎo)的免疫類型體液免疫和細胞免疫體液免疫為主第23頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三自身免疫 1 生理性自身免疫現(xiàn)象 自身免疫現(xiàn)象在正常人體內(nèi)可起維持機體生理自穩(wěn)的作用。正常人血清可以測得多種天然自身抗體，諸如抗肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細胞色素C、膠原蛋白、髓鞘堿性蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、細胞因子、激素等抗體，但這些抗體起著維

10、持機體自穩(wěn)的作用。體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體有助于清除受損傷組織及其分解產(chǎn)物。第24頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三不同淋巴細胞克隆間的相互識別，在體內(nèi)可構(gòu)成獨特型免疫網(wǎng)絡(luò)，亦屬于自身免疫現(xiàn)象，它在通常情況下起著生理性免疫調(diào)節(jié)作用，使機體對外來抗原的應(yīng)答有一定的自限性。免疫應(yīng)答過程各時相中自身MHC的限制作用更是說明機體在對外來抗原的識別和排斥時，均須以對自身抗原識別為基礎(chǔ)。第25頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三當(dāng)自身免疫表現(xiàn)為質(zhì)和量的異常，自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞攻擊自身靶抗原細胞和組織，使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時，才形成自身免疫病（au

11、toimmune disease）。自身免疫與自身免疫病的關(guān)系可能有三種情況：（1） 自身免疫引起疾?。唬?） 疾病引起自身免疫；（3） 某些因素同時引起前兩者。第26頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三第27頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三2 病理性自身免疫應(yīng)答的誘因 一、自身抗原與佐劑的作用1）隱蔽抗原的釋放隱蔽抗原指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于隔絕部位的抗原成分。在手術(shù)、外傷或感染等情況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴道與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。2）經(jīng)改變的自身抗原一系列生物、物理、化學(xué)因子均可使自身抗原成分改變，以致引起自身免疫反

12、應(yīng)。微生物感染機體，破壞組織、細胞造成自身組織抗原改變，使之成為非已物質(zhì)而產(chǎn)生自身抗體?；瘜W(xué)藥物引起自身抗原的改變也并不少見。 第28頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三3）交叉抗原某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。4）非特異免疫細胞刺激劑非特異免疫細胞刺激劑，如佐劑、T、B細胞多克隆激活劑和近年來發(fā)現(xiàn)的超抗原，通過多克隆激活靜止的自身反應(yīng)性T、B細胞，促進自身免疫應(yīng)答甚至自身免疫病的形成。 第29頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三慢性病毒感染造成的自

13、身免疫 第30頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三二、機體因素內(nèi)因包括機體內(nèi)各種重要條件因素。相同外因作用下，內(nèi)因條件不同，后果也不同。1）遺傳因素臨床上早就發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生有家庭史傾向。2）機體免疫系統(tǒng)功能失常統(tǒng)計數(shù)字表明體液或細胞免疫缺陷者自身免疫病的發(fā)生率高于正常隨機人群。胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性變化等與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。3）年齡、性別及內(nèi)分泌的影響臨床觀察老年人中自身抗體檢出率增高， 在6070歲以上的老年人中有50%以上可以檢出自身抗體。 第31頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三3 病理性自身免疫發(fā)生機制 一、禁忌株

14、突變通過體細胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱為禁忌的細胞株，使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應(yīng)性T、B細胞再現(xiàn)。二、T、B細胞活化信號的出現(xiàn)正常人體內(nèi)存在一些自身反應(yīng)性T、B細胞克隆，因缺乏足夠的激活信號而處于無應(yīng)答狀態(tài)（失活或靜止?fàn)顟B(tài)）。一旦獲得足夠的激活信號，便可產(chǎn)生正相應(yīng)答。第32頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三三、B細胞被多克隆激活在T細胞處于耐受的情況下，用B細胞多克隆激活劑直接刺激B細胞，可導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導(dǎo)致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與IPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。四、Th細胞旁路激活此學(xué)說的

15、基本觀點是機體對某些自身抗原的耐受性僅是由于T細胞處于耐受狀態(tài)，使B細胞缺少輔助信號而不能有效地活化。一旦通過旁路機制獲取T細胞輔助信號，B細胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體。第33頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三五、自身反應(yīng)克隆脫抑制Ts細胞能抑制自身反應(yīng)細胞，Ts細胞數(shù)量或功能降低，TH和（或）Tcs細胞數(shù)量增多或活躍，使自身反應(yīng)細胞發(fā)生脫抑制而功能亢進，都可導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。六、獨特型網(wǎng)絡(luò)激活獨特型-抗獨特型的相互作用極為復(fù)雜。在不同的條件下,對自身免疫產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有時抑制（自身耐受），有時增強。外來或體內(nèi)自身抗原均可通過此網(wǎng)絡(luò)活化而造成自身免疫。 第34頁，

16、共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三病理性自身免疫發(fā)生機制第35頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三4 自身免疫性疾病 一、自身免疫性疾病的基本特征自身免疫性疾病往往同時具有以下特點： （1）患者血液中可測得高效價自身抗體和（或）自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細胞。 （2）自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞作用于靶抗原所在組織、細胞，造成相應(yīng)組織器官的病理性損傷和功能障礙。第36頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三（3）在動物實驗中可復(fù)制出相似的病理模型，并能通過患者的血清或淋巴細胞使疾病被動轉(zhuǎn)移。（4）病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強度密切相

17、關(guān)。（5）除一些病因明了的繼發(fā)性自身免疫性疾病可隨原發(fā)疾病的治愈而消退外，多數(shù)原因不明的自身免疫病常呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延。（6）疾病的發(fā)生有一定的遺傳傾向。 第37頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三二、自身免疫病組織損傷機制 大量的資料證明，自身免疫病的病理損傷是由自身免疫應(yīng)答的產(chǎn)物包括自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞引起的，后者造成病理損傷的機制與各型超敏反應(yīng)相同，以II至V型多見。II型超敏反應(yīng)中，自身抗體與細胞膜或基底膜自身抗原結(jié)合，在膜表面形成免疫復(fù)合物。后者通過結(jié)合并激活補體鏈鎖反應(yīng)，在膜表面出現(xiàn)補體活化反應(yīng)產(chǎn)物C56789，對膜產(chǎn)生破壞性攻擊，造成靶細胞裂解

18、或基底膜損傷。此外覆蓋免疫復(fù)合物的靶細胞被吞噬細胞加速吞噬（免疫調(diào)理）以及K細胞進行非吞噬性殺傷。 第38頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三III型超敏反應(yīng)中，自身抗體與自身抗原在血循環(huán)中相遇，形成免疫復(fù)合物，在一定的條件下，沉積于相應(yīng)部位的組織間隙，局部免疫復(fù)合物結(jié)合并激活補體，補體活化反應(yīng)產(chǎn)物導(dǎo)致局部發(fā)生炎癥反應(yīng)。IV型超敏反應(yīng)中，自身致敏淋巴細胞攻擊局部靶組織，造成局部炎癥。V型超敏反應(yīng)則由自身抗體結(jié)合并刺激靶細胞，使其功能亢進。 第39頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三自身免疫病組織損傷機制之一（click the picture）第40

19、頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三5 自身免疫病治療原則 一.抗炎藥物大劑量皮質(zhì)激素的應(yīng)用可有效地抑制一些重癥自身免疫病所致的炎癥反應(yīng)。其它抗炎藥物如水楊酸制劑、各種合成的前列腺素抑制劑等也被廣泛采用。淋巴因子和補體的拮抗劑亦有利于抑制炎癥反應(yīng)。二.免疫抑制劑環(huán)孢素A（cycrosporin A）是目前一種廣為推薦的免疫抑制劑，它是一種不溶性的真菌代謝產(chǎn)物，能有效地抑制T細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)。對T細胞的作用主要是抑制某些基因特別是IL-2基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷IL-2的合成和分泌，使T細胞的擴增和分化受阻。 第41頁，共44頁，2022年，5月20日，17點37分，星期三三.免