氟唑菌酰胺的合成工藝

1、 第一章緒論目前世界人口已經(jīng)達到80億，而且還在不斷地增加，每天都需要消耗大量的糧食，農(nóng)業(yè)顯得尤為重要，糧食產(chǎn)量的增加也是必須得解決的，對于農(nóng)業(yè)而言，其不單單歸屬于第一產(chǎn)業(yè)了，在科學技術的幫助下，其機械化的程度不斷在加深，并逐步向規(guī)模化生產(chǎn)方向發(fā)展。在進行農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的時候，必然需要的工作就是農(nóng)藥的使用，因而，這也進一步使得農(nóng)藥的種類不斷的豐富發(fā)展。人口出生率的居高不下和人們對肉食類的需求，需要糧食產(chǎn)量大幅提高，要知道的是，我國的耕地面積不能夠擴充的，如何在有限的生產(chǎn)面積上，最大程度的提升農(nóng)作物產(chǎn)量是我們現(xiàn)如今面對的主要問題。而在農(nóng)作物的生產(chǎn)作業(yè)的時候，病蟲害就會在很大程度上影響農(nóng)作物的最后的收成

2、。因而，進行除草劑、殺蟲劑以及殺菌劑的使用是非常重要的12/7。除草劑，其主要的作用是為了能夠?qū)Ω鞣N生物進行抑制或者殺掉。其是為了能夠很好地降低農(nóng)作物在溫室中所造成的生產(chǎn)成本，此外，也減少了除草殺菌劑的使用成本。所以，其可以很好地抑制雜草的生長，進一步保證農(nóng)作物的產(chǎn)量，這也是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必不可少的步驟之一?？梢哉f，在進行農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的時候，使用除草劑可以帶來很好的經(jīng)濟效果。但是，不得不說的是其也存在一些不利的作用，比如其可能對自然環(huán)境造成傷害，過多的使用除草劑可能使得雜草產(chǎn)生抗藥性等等比較嚴重的藥害影響5,6。在綠色生態(tài)的政策影響之下，人們的生態(tài)環(huán)保意識不斷在加強，因而在除草劑的選擇方面，更加偏

3、向于安全、環(huán)保以及實惠的除草劑。殺菌劑，其主要是用來進行農(nóng)作物病害的預防工作。隨著科技的進一步發(fā)展和深化，殺菌劑的種類也是在不斷的豐富。在一項調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)的殺菌劑的種類已經(jīng)實現(xiàn)了數(shù)萬種。對于農(nóng)作物而言，其非常容易出現(xiàn)病蟲害的，病蟲害的侵蝕將會嚴重影響農(nóng)作物的成長發(fā)育，在病蟲害嚴重的時候，會導致許多的農(nóng)作物產(chǎn)量急劇下降，甚至會導致農(nóng)作物的絕收的情況發(fā)生。在二十世紀的中葉的時候，就有學者針對內(nèi)吸性殺菌劑的相關方面進行研究工作。因而就出現(xiàn)了各式各樣的抗菌素，諸如8-羥基喹啉鹽類，磺胺類等。進而制成了苯并咪唑類的殺菌劑，比如8-羥基喹啉鹽類。此外，還有就是丁烯酰胺類殺菌劑，比如萎銹靈的逐

4、漸開始使用，其主要得特性就在于上行內(nèi)吸1。而且，萎銹靈也屬于琥珀酸抑制劑類殺菌劑里的首位1，萎銹靈出現(xiàn)的時間是在1969年的時候，其最初的目的是在于銹病的解決，因而才出現(xiàn)了SDHI類殺菌劑的研究，在對萎銹靈的進一步實驗分析發(fā)現(xiàn)，DHI類殺菌劑擁有著非常好的強活性以及廣譜殺菌的作用，其結(jié)構也是非常的與眾不同。所以，對于SDHI類殺菌劑的研究工作逐漸增多。比如氟唑菌酰胺，在使用上兼具高效和廣譜，其也擁有著極好的內(nèi)吸傳導性以及較強的乃水性。能夠?qū)崿F(xiàn)多種植被或者農(nóng)作物的防病害工作。截止到2018年，已經(jīng)經(jīng)過登記注冊使用的種類高達九十多種。我們要做的不是一味的將所有的有害生物全部清除干凈，而是在保持生態(tài)

5、平衡的基礎上，來進行相關的病蟲害的防治工作3,4。在進行除草劑或者殺蟲劑的研制開發(fā)的時候，不僅要從生物化學的角度來分析，還有結(jié)合天然物等生態(tài)環(huán)保的思考角度，進一步確保除草劑或者殺蟲劑在投入使用的時候，不會給生態(tài)環(huán)境帶來太重的環(huán)境負擔，進一步實現(xiàn)綠色環(huán)保的農(nóng)藥生產(chǎn)與使用。本文所進行的研究主要是針對新型的殺菌劑氟唑菌酰胺，就其的相關合成以及中間體進行研究分析。氟唑菌酰胺的性質(zhì)1.1.1理化性質(zhì)氟唑菌酰胺，這一種羧酰胺類的新型農(nóng)藥種類，是由巴斯夫公司研制開發(fā)的，其主要的作用是用來對真菌病害的防治工作。其殺菌工作的主要作用原理在于：抑制琥珀酸脫氫酶，其是生物線粒體中呼吸鏈中的復合物之一。這樣就能夠?qū)Π?/p>

6、標真菌的種抱子進行及時的防治工作。芽管以及菌絲體生長英文名Fluxapyroxad化學式C18H12F5N3O化學名稱3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3,4,5-三氟聯(lián)苯-2-基)吡唑-4-甲酰胺分子量381.30熔點157CCAS登錄號907204-31-3水溶性3.88mg/L(pH5.8),3.78mg/L(pH4),3.44mg/L(pH7),3.84mg/L(pH9)蒸氣壓2.7X10-6毫帕(20C)油水分離系數(shù)KowlogP=3.08(20C)1.2安全性和適用性1.2.1哺乳動物毒性LD1800mg/Kg作用于雌性的老鼠身上，LD5.8mg/L作用于雄性老鼠身上；實驗發(fā)5Q5

7、0現(xiàn)對其的皮膚不存在任何的致敏性，僅僅存在輕微的傷害在其的眼睛以及皮膚部分。1.2.2生態(tài)毒性日本鵪鶉飼喂LD1697mg/kg(b.w.)；野鴨LC(5d)5000mg/kg(每日997.95050mg/kg),水生無脊椎動物：水蚤急性EC(48h)4.66mg/L；NOEC(21d,慢性)數(shù)值50是1.53mg/L。水生植物：EC(7d)4.7mg/L；綠藻(Pseudokirchneriellab50subcapitataEC(72h)5.1mg/L。蜜蜂LD(經(jīng)口、接觸)100g/蜂o蚯蚓：急性b5050LD(14d)1000mg/kgNOEC繁殖)(14d,慢性)數(shù)值是33mg/kg

8、。鳥類：日本鵪50鶉急性經(jīng)口LD3800mg/kg，野鴨LC(5d)5000mg/kg(每日1007.9mg/kg)50502作用機制在之前，筆者已經(jīng)介紹了氟唑菌酰胺的作用原理，它作為一種琥珀酸脫氫酶抑制劑，可以在線粒體呼吸鏈中抑制活性，這樣一來就讓真菌病原菌抱子無法萌發(fā)，也使得芽管毓菌絲體的生長受限。13抗性風險SDHI類殺菌劑雖然十分高效，但是它仍然有一定的抗性風險。如今，美國的科研人員發(fā)現(xiàn)在農(nóng)田中一些生物已經(jīng)對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生了抗性，而國際殺菌劑抗性委員會也已經(jīng)注意到此類現(xiàn)象，他們將此類殺菌劑的抗性風險劃分在中度。雖然國外已經(jīng)出現(xiàn)此類現(xiàn)象，但是國內(nèi)相關的報道還十分稀缺74_76。作為

9、新研發(fā)的品種，氟唑菌酰胺的抗性還沒被任何科研機構發(fā)現(xiàn)。4應用氟唑菌酰胺能適應多種病癥以及農(nóng)作物，它還可以與其他藥物配合一起治療相應疾病。比如與氟環(huán)唑聯(lián)合來防治小麥、黑大麥、黑小麥、黑麥和燕麥的白粉病、葉枯病和葉銹病等等病癥。在美國，氟唑菌酰胺被廣泛應用。它可以與吡唑醚菌酯互相配合，用于大豆、番茄等一系列大田作物，這樣的搭配還對大豆褐斑病有奇效。氟唑菌酰胺與吡唑醚菌酯聯(lián)合應用廣泛，像在甜椒、番茄、油菜、花生、豆類、向日葵等作物上，都可以得到應用。這樣的應用可以防范與治療亞洲大豆銹病，這樣的搭配會讓作物的光合作用得到加強，讓作物對病蟲害產(chǎn)生抗性。有些病害如大豆灰斑病會對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)生抗

10、性，但是氟唑菌酰胺可以與吡唑醚菌酯及四氟醚唑這兩樣組合，三者組合搭配后可以有效應對此類病害。在美國，氟唑菌酰胺可以與吡唑醚菌酯及甲霜搭配作為種子處理劑，讓種子免遭病害。12氟唑菌酰胺合成路線的研究國內(nèi)關于如何合成氟唑菌酰胺的文獻不多，總體來看，相關文獻的合成路線有四種方法。路線一（1讓硼酸三甲脂與3,4,5三氟溴苯作為原料，二者發(fā)生格氏反應，生成3,4,5-三氟苯硼酸，（2）放入鈀催化劑，讓3,4,5三氟苯硼酸與2-溴苯胺偶連，得到3,4,5三氟-2-氨基聯(lián)苯，（3）1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑斗甲酰氯與上一步驟產(chǎn)物3,4,5三氟-2-氨基聯(lián)苯發(fā)生酰胺化反應，這個反應需要己三胺的介入，最

11、終生成氟唑菌酰胺。(1Q(H)路線二：（1）用3,4,5-三氟苯胺和濃鹽酸以及冰醋酸5ml然后加亞硝酸鈉的水溶液生成3,4,5-三氟氯化重氮苯的合成（2）將3,4,5-三氟氯化重氮苯和SnCl濃鹽酸反應生2，成3,4,5-三氟苯肼的合成.（3）3,4,5-三氟苯肼的合成在二氧化錳的催化下與苯胺，乙腈反應生成3.33,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成。路線三：（1）此步驟需要生成二氟乙酰乙酸乙酯而二氟乙酰乙酸乙酯是由乙酸乙酯乙醇鈉與二氟乙酸乙酯縮合得至（2）上一步驟產(chǎn)物二氟乙酰乙酸乙酯與原甲酸三甲酯發(fā)生化學反應，得到2-甲氧基亞甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，（3）此環(huán)節(jié)需要得到中間體1-

12、甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，而這是由2-甲氧基亞甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯與甲基肼環(huán)化、水解和?；玫降?，（4）用原料3,4,5三氟溴苯，通過格式反應生成3,4,5三氟硼酸，接著讓3,4,5三氟硼酸與2-溴苯胺在鈀催化作用下偶連得到,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯。（5）讓3,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯受到三乙胺的作用，用步驟3得到的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯與上一步驟的3,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯發(fā)生酰胺化反應，最終生成氟卩坐菌酰胺。CH.NHNH,lIGDCHibFCHiCH.NHNH,lIGDCHibFCHiSOCJjF11F-HCEtiN供4

13、F11F-HCEtiN供4路線四：以原甲酸三乙酯與二氟乙酰乙酸乙酯為開始原料，一共經(jīng)過六步六步反應生成得到產(chǎn)物氟唑菌酰胺，這六步是縮合、合環(huán)、水解、酰氯化、氨解等。1.3氟唑菌酰胺的合成路線選擇第一條路線：將些許3,4,5-三氟溴苯滴入無水四氫咲喃以及鎂屑的燒瓶內(nèi)，之后將幾粒碘加入從而發(fā)生格氏反應，做降溫處理后將四氫呋喃溶劑制作格氏試劑，其中這些四氫呋喃來自剩余化合物（14）；在低溫條件下，將無水四氫呋喃和硼酸三甲脂混合，然后將混合液滴入；最終在正常室溫條件完成化學反應，經(jīng)過處理后3,4,5-三氟苯硼酸產(chǎn)生。在氮氣保護的條件下，2-溴苯胺以及化合物會在水和甲苯中溶解，然后將配合物類的催化劑（含

14、有Pd）以及縛酸劑碳酸鉀加進去，隨后在一定溫度條件完成化學反應，經(jīng)過處理后3,4,5-三氟-2-聯(lián)苯胺產(chǎn)生。第二條路線：在室溫條件下，一邊攪拌一邊在濃乙酸和3,4,5-三氟苯胺的溶液中加入濃鹽酸，等到冷卻后再邊攪拌邊將亞硝酸溶液加入；之后將溶液過濾出來，再次做冷卻處理，隨后將二水合氯化錫滴入，預冷溶液的過程在濃鹽酸中進行；將沉淀物進行過濾，使用鹽處理過濾后的物質(zhì)，最終產(chǎn)生3,4,5-三氟苯肼（19）。將二氧化錳以及化合物（19）在乙腈中溶解，然后在室溫條件下將乙腈與苯胺的混合溶液滴入進去，直至反應完成，經(jīng)過處理3,4,5-三氟-2-聯(lián)苯胺，用英文表示為3,4,5-trifluoro-2-ben

15、zidine,即化合物（16）。將第一條路線和第二條路線通過對比發(fā)現(xiàn)，步驟最少的就是路線二。路線二通過重氮化反應產(chǎn)生化合物3,4,5-三氟苯肼，但是受反應條件的局限，重氮化反應一直沒有較高的收率，除此之外，操作該反應時會存在危險性。在制作3,4,5-三氟苯肼的過程中，由于產(chǎn)生的副反應比例比較大，所以致使收率比較低，但是廉價易得的原料，較少的實驗儀器需要，較低的危險性，比較適于放大反應。而第一條路線采取的是格氏反應，不僅這種反應的收率低，而且反應發(fā)生過程中的產(chǎn)物也不易處理，除此之外催化劑的價格也是昂貴的。綜上所訴，路線二比較適合合成路線的參考。14研究意義經(jīng)過多年的發(fā)展后，我國作為農(nóng)業(yè)大國的身份

16、依然沒有變，農(nóng)民仍然很多，而農(nóng)業(yè)作為我國國民經(jīng)濟的基礎對我國經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展至關重要，農(nóng)藥的產(chǎn)生和問世使得農(nóng)作物的產(chǎn)量大大增加，作物成活率得到有效提升。在成為世貿(mào)組織成員之后，我國各行各業(yè)均追求科技創(chuàng)新，將科技創(chuàng)新作為行業(yè)發(fā)展的動力，對于農(nóng)藥而言，研發(fā)低殘留、高效以及綠色經(jīng)濟型的具有國家專利的農(nóng)藥就是實現(xiàn)科技創(chuàng)新?；酋ｋ孱惓輨┑某菪Ч瞧渌輨┑膸妆吨?，少量該除草劑的使用就能達到很好的除草效果，人們通常稱它是最具經(jīng)濟型除草劑。除此之外，該除草劑不僅低毒性、低藥性，而且還能夠配合其它物質(zhì)制作復配制劑。目前，農(nóng)藥市場中技術最先進、藥效最強、競爭力最大的一種殺菌劑就是琥珀酸脫氫酶抑制劑類，是

17、目前市場中占有率最高的一種殺菌劑。這種殺菌劑的作用機制近期被科研人員徹底攻破，其中氟唑菌酰胺是這類殺菌劑中性價比最高的產(chǎn)品，憑借其良好的質(zhì)量優(yōu)勢和低廉的價格得到了廣泛應用。氟唑菌酰胺生產(chǎn)的專利權現(xiàn)僅有巴斯夫公司擁有，目前，該產(chǎn)品的研發(fā)和制造仍存在局限性，能夠生產(chǎn)該產(chǎn)品的公司十分稀有。這類殺菌劑本身殺菌效率高、針對多種細菌都有效且產(chǎn)品本身不會對環(huán)境造成污染，主要是因為該類殺菌劑可以對植被產(chǎn)生特殊的作用，使用這類農(nóng)藥處理的植被，其葉片的蠟質(zhì)層中可蘊藏殘余農(nóng)藥，后期重新被釋放使用，加之該類農(nóng)藥的滲透性較強，使得該產(chǎn)品使用的效果更持久和明顯。存在于植被葉片中的氟唑菌酰胺可隨著植被營養(yǎng)輸送被各部位吸收傳

18、導，隨著植物的生長，在其各個生長階段均起到保護作用，尤其是正在植物處于幼苗期間，其保護效果更佳顯著74_78。但該產(chǎn)品在現(xiàn)有的國內(nèi)市場中尚未實現(xiàn)量化生產(chǎn)，因此，研究氟唑菌酰胺的合成技術將對社會發(fā)展有著重要意義，并且將帶來巨大的經(jīng)濟收益。1.5本章小結(jié)我國作為世界上人口最多的國家，高效安全的農(nóng)藥是至關重要的。近年來，增長率明顯升高的農(nóng)藥就包括了琥珀酸脫氫酶抑制劑殺菌劑，這類產(chǎn)品中氟唑菌酰胺又是殺菌效率最高性價比最高、適用范圍最廣泛的產(chǎn)品之一尤，其是近年來關于其復配產(chǎn)品的研發(fā)比例上升增，加了該類產(chǎn)品防治譜和應用作物范圍使，其成為市場中首屈一指的產(chǎn)品。本章借助相關文獻的研究內(nèi)容找到了其不同的合成路線

19、，并通過對比確定了最合適的合成路線。第二章中間體的制備2.1實驗藥品及儀器2.1.1實驗藥品3,4,5三氟苯胺，濃鹽酸，冰醋酸，亞硝酸鈉，氯化亞錫，苯胺，乙酸乙酯，氫氧化鈉，二氧化錳，乙腈，乙酸乙酯。2.1.2實驗儀器燒杯（250mL、500mL）、250mL三頸瓶、磁力攪拌器、磁子、量筒（10mL、20mL、50mL）、水浴鍋、磨口溫度計、磨口塞、磨口漏斗、玻璃棒、分液漏斗、500mL抽濾瓶、100mL三頸瓶、磨口溫度計、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管、5mL量杯、水浴鍋、500mL抽濾瓶、布氏漏斗、玻璃棒、電子天平、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、超聲儀、100ml燒瓶、薄層色譜板，展開缸，254nm紫外燈、真空泵

20、、500ml抽濾瓶、柱層析、玻璃棒、玻璃試管、。3,4,5-三氟氯化重氮苯的合成2.2.1儀器與試劑儀器：100mL三頸瓶、恒壓滴液漏斗、磁力攪拌機、磁子、磨口溫度計、球形冷凝管、20mL量筒、5mL量杯、水浴鍋、500mL抽濾瓶、布氏漏斗、玻璃棒、電子天平、磨口漏斗。主要試劑：試劑名稱用量密度（g/cm3）分子量（g/mol）性狀3，4，5-三氟苯胺2g1.409147.10無色至淡黃色結(jié)晶體濃鹽酸20mL1.17936.46無色液體，揮發(fā)為白霧（鹽酸小液滴）冰醋酸5mL1.05060.05無色液體亞硝酸鈉0.9g2.2g69.00白色或微帶淡黃色斜方晶系結(jié)晶或粉末2.2.2實驗操作主要的配

21、件有溫度計以及100ml的恒壓滴液漏斗，在三頸瓶放進2g的3,4,5的三氟苯胺，在進行相關的攪拌之后，放進20ml的濃鹽酸，5ml的冰酸醋，之后使用冰鹽浴的方式進行冷凍，將其到達一5C以下，進而能夠得到呈現(xiàn)灰色狀態(tài)的渾濁液。隨后在里面放進5ml的含有0.9g亞硝酸鈉的水溶液，并注意使得其溫度在零度以下，可以在添加時候稍微提高一點溫度。溶液從灰色渾濁液逐漸變澄清，顏色逐漸變黃再變?yōu)樯詈稚?。滴畢，?nèi)溫0C反應40min，過濾，得深褐色濾液，濾液0C保存?zhèn)溆谩?,4,5-三氟苯肼的合成3.3.1儀器與試劑儀器：燒杯（250mL、500mL）、250mL三頸瓶、磁力攪拌器、磁子、量筒（10mL、20m

22、L、50mL）、水浴鍋、磨口溫度計、磨口塞、磨口漏斗、玻璃棒、分液漏斗、500mL抽濾瓶、布氏漏斗主要試劑：試劑名稱用量密度（g/cm3）分子量(g/mol)性狀氯化亞錫6.6g3.95189.60白色晶體濃鹽酸10mL1.17936.46無色液體，揮發(fā)為白霧（鹽酸小液滴）乙酸乙酯50mL0.90288.11無色透明液體，有刺激性氣味氫氧化鈉45g2.13040.00白色固體3.3.2實驗操作將SnCl6.6g溶于10ml濃鹽酸中（溶解性較差，有些微不溶），在冰浴條件下將其2滴加至3.1.2所得濾液中，控制內(nèi)溫不超過0C,溶液由酒紅色變?yōu)辄S色，且有大量黃色沉淀析出。滴加完畢后于5C左右攪拌反應

23、30min。反應過后，過濾，得濾餅，用50ml乙酸乙酯溶解后，用氫氧化鈉水溶液（以45gNaOH溶于500ml水配制）洗滌（20ml3），取乙酸乙酯層，干燥濃縮得產(chǎn)物1.2g，收率75%。3,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成2.4.1儀器與試劑儀器：磁力攪拌器、磁子、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、超聲儀、恒壓滴液漏斗、100ml燒瓶、薄層色譜板，展開缸，254nm紫外燈、真空泵、布氏漏斗、500ml抽濾瓶、柱層析、玻璃棒、玻璃試管、量筒、電子天平。主要試劑：試劑名稱用量密度（g/cm3）分子量(g/mol)性狀三氟苯肼（自制）1g-162.11-MnO22.6g5.0286.94黑色粉末苯胺6ml1.0293.

24、13無色液體乙腈15ml0.7941.05無色透明液體乙酸乙酯少量無色透明液體2.4.2實驗操作在100ml燒瓶中加入MnO（2.6g）和6ml苯胺，再加入15ml乙腈室溫攪拌得漿狀物。2將lg三氟苯肼溶于20ml乙腈中（溶解性較差，需超聲助溶），緩慢滴入至上述漿狀物中，確保滴加時間在30min-1h。滴畢，室溫反應，每半小時點板觀察反應進度，三氟苯肼點消失時停止反應（約需3h），過濾回收二氧化錳，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，濾液旋蒸出溶劑后柱層析（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得產(chǎn)物0.59g，收率43%。2.5本章小結(jié)這條路線合成3,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成，有它的有點也有它的缺點，重氮

25、化反應的收率一直不高的原因就是使用了重氮化反應，由于其反應條件的的限制，3,4,5-三氟苯肼的產(chǎn)率較低。而且該反應的操作要接觸強酸等物質(zhì)具有一定的危險性。而且第三步反應3,4,5-三氟-2-聯(lián)苯胺這步反應副反應所占比例大導致收率低，而且二氧化錳原料價格較高經(jīng)濟效益不高，更主要的是反應過程中溫度難以控制易導致實驗失敗，但是經(jīng)過多次實驗，調(diào)整各步反應的原料配比還有反應時間以及反應溫度等條件，確定最適宜的反應條件。根據(jù)處理得到的各步反應產(chǎn)物的情況總結(jié)出最佳的處理提純方法。最終確定副產(chǎn)物少、經(jīng)濟效益高，收率高的工藝條件合成路線依照相關的實驗研究分析，對于氟唑菌酰胺的合成工作主要存在四個辦法，其各有各的

26、長處與不足，在進行比對選擇以后，本次實驗所借鑒的原料合成辦法是借助3,4,5三氟苯胺來進行3,4,5-三氟-2-氨基聯(lián)苯的。使用這種辦法需要搭建的步驟比較容易，且操作簡單，同時也有著比較高的產(chǎn)率。這一種從經(jīng)濟角度考慮，是非常方便進行大批量的投入生產(chǎn)的。為了進一步確定每一個步驟最佳的反應效果，需要針對原料的配比的選擇、反應所需要的時間以及溫度要求進行反復的調(diào)整。之后就實驗而得到的產(chǎn)物，盡可能使用不同方式來進行提純，詳細記錄下每一個數(shù)據(jù)分析，借由數(shù)據(jù)分析的辦法，得出能夠?qū)崿F(xiàn)極高的收率，但較少的副產(chǎn)物的方式。在用3,4,5-三氟苯胺進行反應合成3,4,5-三氟氯化重氮苯中，根據(jù)對比實驗發(fā)現(xiàn)，溫度在這

27、步反應中至關重要，需要保持在零攝氏度以下，而且濾液必須零攝氏度保存，溫度過高會造成副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率降低。在合成3,4,5-三氟-2，-氨基聯(lián)苯的合成時，采用了二氧化錳作為催化劑，根據(jù)點板來確定反應物是否反應完全來確定有沒有明顯的副反應發(fā)生，二氧化錳過量并不能使反應轉(zhuǎn)化率提高，發(fā)現(xiàn)二氧化錳的量在2.6g時它的轉(zhuǎn)化率最高，從而確定了催化劑的用量。這樣減小了副產(chǎn)物，而且還使目標產(chǎn)物的總收率變高了，適用于大規(guī)模工業(yè)化。第三步反應用點板和確定反應物是否反應完全，產(chǎn)物用紅外光譜，核磁共振氫譜進行了結(jié)構表征，最后確定中間體的結(jié)構。本章基本完成了氟唑菌酰胺的合成研究任務。通過對中間體的合成工藝的探討，不僅熟悉

28、了一些基本的合成反應操作，而且對氟唑菌酰胺的制備工藝和結(jié)構關系有了一定的了解。第三章中間體表征3.1紅外吸收光譜(IR)頻率為4000-625cm-i束光照射物質(zhì)時，被照射物質(zhì)的分子將吸收一部分相應的光能,轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿拥恼駝雍娃D(zhuǎn)動能量，使分子固有的振動和轉(zhuǎn)動能級躍遷到較高的能級，光譜上即出現(xiàn)吸收譜帶。通常以波長(um)或波數(shù)(cm-】)為橫坐標，吸收度A或百分透過率為縱坐標。將這種吸收情況以吸收曲線的形式記錄下來，得到該物質(zhì)的紅外吸收光譜(infraredabsarptivnspectra)，簡稱紅外光譜(infraredspectra,IR)值是表示被檢測物質(zhì)分子在某波段對輻射光的吸收性能，為

29、譜帶絕對強度的標度.100,吸收譜帶很強(vs)=100-200強吸收譜帶(S)=10-1=10-20中強吸收譜帶(m)=10-1弱吸收譜帶(w)1吸收譜帶很弱(vw)3.1.1譜圖解析的一般程序紅外光譜解析，其是將化學結(jié)構與光譜研究進行充分結(jié)合的方式，通過對集團頻率以及影響因素的分析，結(jié)合指認譜帶歸屬的相關數(shù)據(jù)，進而能夠得到化合物的結(jié)構，與一般的光譜分析法不同的是，其能夠在分析的時候借助相關的經(jīng)驗，其主要的方法為：了解樣品的來源。了解樣品的來源、背景，測定其熔點或沸點，經(jīng)元素分析，相對分子質(zhì)量測定，推出分子式，計算不飽和數(shù)，這些數(shù)據(jù)都能提供一定的結(jié)構信息。檢查譜圖質(zhì)量。注意制樣方法對譜圖的影

30、響，排除制樣過程中由于引人水分、Ca、硅膠等可能出現(xiàn)的“假譜帶”，注意識別倍頻、和頻提供的信息及其對基頻的干擾?？疾?350cm-】以上基團振動頻率區(qū)的特征譜帶。這些特征譜帶大多源于鍵的伸縮振動吸收，容易指認其歸屬，再與其他頻率區(qū)的相關譜帶進行對照，可以推斷分子結(jié)構類型和存在的相應官能團。例如，在1800-1700cm-1出現(xiàn)應為Vc=o特征譜帶，若為醛基，一般在2695-2800cm-1會同時出現(xiàn)相關的Fermi共振雙譜帶;如認定是醛基則要檢查在1300-1050cm-1有無強的Vc-o-c吸收。重點考察指紋區(qū)的相關譜帶，特別注意1000-1250cm-1的，c-o譜帶和1000-650cm

31、-1可能出現(xiàn)的不飽和CH面外變形振動吸收譜帶，與其泛頻吸收2000-1660cm-1)結(jié)合起來分析，確定烯鍵和芳香環(huán)的取代類型。確定以官能團為主的結(jié)構單元，比較簡單的分子也可能寫出結(jié)構式。譜帶之所以產(chǎn)生位移的情況在于其不同的問題。針對化合物的實驗研究分析，假如是酮類的化合物，Vc=0譜帶存在低于1700cm-1狀態(tài)時候，那么就有a，B-不飽和酮、芳香酮或裁基作用于氫鍵形成。但是如果其吸收是大于1720cm-1的情況，那么就是裁基的a-位，其通過強吸電子代替了基，或者是有張力的結(jié)構，比如五元環(huán)及其以下的環(huán)酮。通常來說，就甲基的對稱變形振動的吸收普帶來說，是在1375cm-1上下有較弱的表現(xiàn)，如這

32、個譜帶出現(xiàn)在1370cm-1以下，而且強度增強為中等吸收，可能推測為與基相聯(lián)的甲基，而出現(xiàn)在1400cm-1以上的甲基對稱變形振動譜帶則應估計甲基與氮或氧相連。對歸屬不明確的譜帶應試探改變測試方法，或與化學反應相配合，反復考察求得確證。如含經(jīng)基，可改用石臘糊法或配成CC玩稀溶液測試，亦可用氖代法觀察，田變?yōu)榈奈灰?。為證實裝基，可形成鹽，觀察離子吸收譜帶。(7與標準譜圖核對。紅外光譜是很復雜的，一般化合物結(jié)構很難僅憑紅外光譜來確寧。多常要與已知標樣的譜圖或標準譜圖核對，與指紋區(qū)的譜帶是非常關鍵的核對。3.1.2實際解析步驟:分子式確定可以由MS單獨測定，也可以MS結(jié)合PC(元素分析儀)測定不飽和

33、度計算OT=-+-+1式中:n為分子中四價原子的數(shù)目；y為分子中一價原子的數(shù)目；z為分子中三價原子的數(shù)目。對有機堿的鹽和季按鹽類的不飽和數(shù)的計算，應將其相應的酸或鹵代烷減去再行計算。(4)官能團和骨架識別65-豈員七65-豈員七UISOEU60-e55-504000350030002500200015001000500Wavcnunibcrstcm1）3.2質(zhì)譜分析法（MS）質(zhì)譜分析的原理：使試樣中各組分電離生成不同荷質(zhì)比的離子，經(jīng)加速電場的作用，形成離子束，進入質(zhì)量分析器。利用電場和磁場使發(fā)生相反的速度色散一一離子束中速度較慢的離子通過電場后偏轉(zhuǎn)大，速度快的偏轉(zhuǎn)?。辉诖艌鲋须x子發(fā)生角速度矢量

34、相反的偏轉(zhuǎn)，即速度慢的離子依然偏轉(zhuǎn)大，速度快的偏轉(zhuǎn)??；當兩個場的偏轉(zhuǎn)作用彼此補償時，它們的軌道便相交于一點。與此同時，在磁場中還能發(fā)生質(zhì)量的分離，這樣就使具有同一質(zhì)荷比而速度不同的離子聚焦在同一點上，不同質(zhì)荷比的離子聚焦在不同的點上，將它們分別聚焦而得到質(zhì)譜圖，從而確定其質(zhì)量。3.2.1質(zhì)譜解析的一般程序分子離子峰確定分子質(zhì)量考察合理性：cl的天然豐度cl35：cl37=3:l，有單個cl時，M：M+2=3：1有雙個cl時，M：M+2:m+4=9:6：1Br的天然豐度Br72：Br73=1:1，有單個Br時，M：M+1=1：1有雙個Br時M：M+1:m+2=1：2：1S的天然豐度S32：S34

35、=4.42%，有單個S時，M：M+2=96：4，約為5%。C，N，O,H同位素天然豐度很低，只有M+1峰度很低。利用低分辨質(zhì)譜的同位素豐度估算分子式（1）Cl,Br,S的確定，有單個cl時，M：M+2=3：1有雙個cl時，M：M+2:m+4=9:6：1,有單個Br時，M：M+1=1：1有雙個Br時M：M+1:m+2=1：2：1有單個S時，M：M+2=96：4,約為5%。2）碳、氮、氧、氮元素的含量的估算如分子中只含有C,H,D,N,F,P,I時，c.H,o,N元素的同位素對M+1的貢獻理論上可按下式精確地計算廣誠-廣鞏侖）5爲云）+何后式中:x，y，z，w分別為C,H,D,N的數(shù)目；c，h，o

36、，o，n分別為的相曲,2比。17，018，誡12對天然豐度。但由于測量上的誤差，降低了精確算的價值。實際應用時可采取簡單的計算方法:13C對M+1的貢獻1.1X15N對M+1的貢獻0.38w13C對M+2的貢獻1.21X2/20018O對M+2的貢獻0.2z在判斷分子式是否合理而決定取舍時，可以根據(jù)“原子價總數(shù)規(guī)律”選擇:有機化合物中，若氫原子以外的原子的原子價總和是偶數(shù)，氫原子數(shù)就是偶數(shù);氫原子以外原子的原子價總和是奇數(shù)，氫原子的總數(shù)也為奇數(shù)。因此，分子中增加1個一價原子如鹵素)，則烴基中應少1個氫原子，增加1個三價原子，則烴基就增加1個氫原子。計算不飽和數(shù)UN=n-+-+122式中:n為分

37、子中四價原子的數(shù)目；y為分子中一價原子的數(shù)目；z為分子中三價原子的數(shù)目。對有機堿的鹽和季按鹽類的不飽和數(shù)的計算，應將其相應的酸或鹵代烷減去再行計算。譜圖全貌的特點統(tǒng)觀質(zhì)譜棒圖的全貌，注意分子離子峰的相對豐度和譜圖全貌特點，可提供分子的穩(wěn)定性和結(jié)構類型的信息。考察低質(zhì)量端的離子高質(zhì)量端離子分析結(jié)合分析低質(zhì)量端離子碎片有助于推斷分子的骨架結(jié)構?？疾旄哔|(zhì)量端的離子高質(zhì)量端的離子碎片主要反映分子骨架結(jié)構上的取代基、官能團的性質(zhì)，該區(qū)域內(nèi)的碎片離子即使豐度很小，對結(jié)構的推定也可能是很有用的。需要指出的是，有些功能團受分子整體結(jié)構影響，并不呈現(xiàn)其特征斷裂離子，此時應注意參考紅外光譜，例如長鏈梭酸觀察不到M

38、-17(OH)和M-45COOH3離子。對亞穩(wěn)離于和特征峰的分析一般結(jié)構簡單的有機化合物，通過對質(zhì)譜低質(zhì)量端和高質(zhì)量端離子碎片的考察，已大體能夠推測其裂解途徑，提供推斷結(jié)構的必要條件。對結(jié)構復雜的化合物有時還要研究中部質(zhì)量區(qū)的碎片離子及其與高質(zhì)量端和低質(zhì)量端的關系，特別要注意處于中部質(zhì)量區(qū)的特征峰和亞穩(wěn)峰。推斷結(jié)構對一般有機化合物的質(zhì)譜，通過如上對質(zhì)譜的考察，靈活運用裂解規(guī)律，一步一步地將碎片的局部結(jié)構合理地組合起來，可以推出工作結(jié)構，然后寫出主要裂解過程的斷裂機制，或查閱載有一定裂解機制的文獻，了解同一類型化合物的裂解過程。一個正確的裂解方式不僅能在質(zhì)譜上找到相應質(zhì)量的碎片離子，而且其相應豐

39、度也是合理的。在分析過程中出現(xiàn)矛盾時，有必要返回到原來的步驟，提出另一種工作結(jié)構，甚至懷疑所推算的分子式有無問題。+Scan(0.338min)LZK-FL.dSubtractx102+Scan(0.338min)LZK-FL.dSubtractx1021.251.21.151.11.05224.)68960.950.90.850.80.750.70.650.60.550.50.450.40.350.30.250.20.150.10.050150200250300350400450500550600650700750800850900950Counts(%)vs.Mas3.3核磁共振譜（NMR

40、）磁性原子核，比如H和C在恒定磁場中，只和特定頻率的射頻場作用。共振頻率，原子核吸收的能量以及信號強度與磁場強度成正比。比方說，在場強為21特斯拉的磁場中,質(zhì)子的共振頻率為900MHz。盡管其他磁性核在此場強下?lián)碛胁煌墓舱耦l率，但人們通常把21特斯拉和900MHz頻率進行直接對應。化學位移在一個分子中，各個質(zhì)子的化學環(huán)境有所不同，或多或少的受到周邊原子或原子團的屏蔽效應的影響，因此它們的共振頻率也不同，從而導致在核磁共振波譜上，各個質(zhì)子的吸收峰出現(xiàn)在不同的位置上。但這種差異并不大，難以精確測量其絕對值，因此人們將化學位移設成一個無量綱的相對值，即：某一物質(zhì)吸收峰的頻率與標準質(zhì)子吸收峰頻率之間

41、的差異稱為該物質(zhì)的化學位移，常用符號5表示，單位為ppm。而在實際應用中，四甲基硅烷常被作為參照物透過不同質(zhì)子的化學位移，人們可以得出這些質(zhì)子所處的化學環(huán)境，從而得出該分子的結(jié)構信息，這種過程稱之為“解譜”。比如對于乙醇分子，具有三種不同化學環(huán)境的質(zhì)子，即：甲基、亞甲基和羥基。在其H譜圖上，可以看到3個特有的峰信號各自處于特定的化學位移，其中位于lppm的峰信號對應甲基，位于4ppm的信號對應亞甲基，位于23ppm之間的信號對應羥基，其具體化學位移值和采用的NMR溶劑有關。另外，從峰信號的強度可以得出相對應的質(zhì)子數(shù)量，比如乙醇分子中的甲基擁有3個質(zhì)子，亞甲基擁有2個質(zhì)子,在譜圖上，對應的甲基和

42、亞甲基峰強度比為3：2。現(xiàn)代的分析軟件可以協(xié)助人們通過分析峰信號，從而得出究竟有幾個質(zhì)子形成了此信號。這種方法稱作“積分”，即通過計算面積(不單單是高度，還有峰寬度)來得出相關質(zhì)子數(shù)目。但必須指出的是，這種計算方法僅適用于最簡單的一維譜，對于更復雜的譜圖，比如C譜，其積分還與原子核的弛豫速率和偶極耦合常數(shù)相關，而這些常常被人誤解。因此,用積分法來解析復雜核磁譜圖是相當困難的。峰的裂分強度比單重1雙重1:1三重1:2:1四重1:3:3:1五重1:4:6:4:1六重1:5:10:10:5:1七重1:6:15:20:15:6:1在一維譜圖上，除峰信號數(shù)量，峰信號強度之外，還有一個有助于解析分子結(jié)構的

43、信息，即磁性原子核之間的J-耦合。這種耦合來源于臨近磁性原子核的不同自旋狀態(tài)數(shù)的相互作用，這種相互作用會改變原子核自旋在外磁場中進動的能級分布狀況，造成能級的裂分，進而造成NMR譜圖中的信號峰形狀發(fā)生劈裂，信號峰的劈裂狀態(tài)可以得出分子內(nèi)各原子和官能團之間的連接方式，以及臨近的磁性核數(shù)目。兩個相鄰的氫核之間的耦合遵循一定的規(guī)則，n個氫核將把相鄰磁性核信號峰劈裂成n+1個多重峰，并且這n+1個多重峰之間的強度關系依照楊輝三角形規(guī)則。例如，乙醇分子中的甲基峰與相鄰的亞甲基耦合，呈三重峰狀，三重峰之間的強度比為1：2：1。不過如果一個氫核同時與兩個不同性質(zhì)的氫核進行耦合，則不會得到三重峰，而是得到雙雙

44、重峰(dd)。要注意的是，如果兩個磁性核之間相隔3個化學鍵以上，耦合就變得十分微弱，以至于不會出現(xiàn)峰的劈裂，但在芳烴和脂環(huán)類化合物中三鍵距離以上的長程耦合通?？梢缘玫捷^復雜的劈裂峰3.3.1譜圖解析的一般程序?qū)θ粗挠袡C化合物結(jié)構鑒定，應首先測定相對分子質(zhì)量，元素組成，得到分子式，計算其不飽和數(shù)。根據(jù)化合物性質(zhì)，提出繪圖要求溶劑、掃描寬度、積分、放大部分等，得到譜圖應該檢查質(zhì)量，如標準物信號位置、信噪比、基線和樣品純度情況。若遇峰很鈍、裂分不顯、基線不平衡情況應采取措施(處理樣品，調(diào)試儀器等)加以改善。根據(jù)積分曲線表示的各組峰面積積分比，并以孤立的甲基或亞甲基峰為標準，計算各組峰所代表的相對

45、氫核數(shù)目。由化學位移識別各組峰所代表氫核的性質(zhì)，如芳氫、烯氫、飽和碳一氫等，對活潑氫可用重水交換給以證實，結(jié)合積分比，估計可能存在的官能團，對有些簡單化合物的結(jié)構甚至可作初步判斷。根據(jù)化學位移，自旋分裂和偶合常數(shù)，詳細分析分子中各結(jié)構單元的關系，用一級近似，解析一級類型圖譜。解析時要注意有無以下情況，以免出錯:虛假遠程偶合、假象簡單圖譜、分子的對稱性、動力學現(xiàn)象;個別峰重疊嚴重，應作加寬、放大圖;懷疑可能有假象簡單圖譜或化學位移巧合者，可以改變?nèi)軇┗蚋淖儩舛戎匦庐媹D。研究自旋分裂和偶合常數(shù)，有助于了解分子內(nèi)的鍵合情況和空間關系，為氫譜解析的主要內(nèi)容。(6)一張譜圖經(jīng)常有一級類型部分和高級圖譜部

46、分，可以由易到難，逐步解析。對高級圖譜。應根據(jù)圖譜特點識別自旋系統(tǒng)，測量和計算化學位移和偶合常數(shù)，畫出圖解。多重峰解析有困難時，可借助于溶劑效應、雙照射或添加位移試劑等，以簡化譜圖。(7)由上述程序得到的結(jié)構信息，畫出合理的結(jié)構式(有時不止一個)工作結(jié)構(8)用經(jīng)驗公式或類比方法考查工作結(jié)構的全部H的QJ值，證明判斷正確，或由幾種可能的結(jié)構式中挑選最合理的一個。實際解析步驟:分子式確定可以由MS單獨測定，也可以MS結(jié)合PC(元素分析儀)測定不飽和度計算OT=w-+-+l22式中:n為分子中四價原子的數(shù)目；y為分子中一價原子的數(shù)目；z為分子中三價原子的數(shù)目。對有機堿的鹽和季按鹽類的不飽和數(shù)的計算

47、，應將其相應的酸或鹵代烷減去再行計算。舊化學位移和結(jié)構的關系核磁共振信號移向高場的稱為屏蔽作用(shieldingeffect),引起信號移向低場的稱為去屏蔽作用(deshieldingeffect)6600I-21CKF2000-1900-1500-IMO-1100-IfHXl=400寸6600I-21CKF2000-1900-1500-IMO-1100-IfHXl=400寸嚴ezgz號c-ct-w-if嚴嚴m(xù)cLimUaI匕力tr-t心gzr-r-T-=2嚴：F吒甲訐*g唱一八l7一宀-結(jié)構解析數(shù)據(jù)如下：化合物IRMSNMR化合物4v3460,N-H3360cm-1,varom1600,1

48、52&1492cm-1M+H+=224.068965(ppm):67.32-7.34(m,2H,arom),7.07(t,J=6Hz,1H,arom),7.00(d,J=6Hz,1H,arom),6.74(d,J=6Hz,1H,arom),6.62(t,J=6Hz,1H,arom),5.03(s,2H,NH)0由高分辨分子量為224.06896，為M+H+峰，氫質(zhì)量為1.008,推出分子式為C12H8F3N不飽和度為8由核磁共振氫譜可知，4.5-5.5ppm為芳香胺的出峰區(qū)，s峰。其余均為苯環(huán)區(qū)出峰,共十個碳，考慮二聯(lián)苯結(jié)構，根據(jù)積分來看，7.33ppm為2，為苯環(huán)上的對稱位。F的旋磁比為1/2，可根據(jù)，7.33ppm處的dd峰得知兩個H處于聯(lián)苯的鄰位或者間位，根據(jù)估值運算可知如果是間位應該位于6.33ppm左右，因為苯環(huán)的誘導效應更強，故排除。由7.00ppm和6.75ppm的d峰和7.07以及6.62的t峰，且積分均為1，可知另一個苯環(huán)為鄰位雙取代。紅外中游離N-H振動在3460cm-1，而3360cm-1為氨基締合峰，進一步驗證了氨基的存在。1600,1528，1492為芳環(huán)出峰，1242為C-F鍵的振動。3.4本章小結(jié)本章主要對上一章的產(chǎn)物用紅外，質(zhì)譜，核磁等手段做了表征，以及對譜圖做了分析。由高分辨分子量為224.06896，為M+H