藥物在體內的轉運及其代謝轉化詳解演示文稿

1、藥物在體內的轉運及其代謝轉化詳解演示文稿第一頁，共八十一頁。（優(yōu)選）藥物在體內的轉運及其代謝轉化第二頁，共八十一頁。 藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。藥物吸收分布代謝排泄藥物轉運生物轉化消除一、藥物的體內過程:第三頁，共八十一頁。 崩解分散溶解（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）（栓劑） 代 謝 肝 血 液 腎 糞中排泄 作用部位 組織 尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（靜注）第四頁，共八十一頁。 藥物的代謝轉化，又稱為藥物的生物轉化，它是指體內正常不應有的外來有機化合物包括藥物或毒物在體內進行的代謝轉化。1. 藥物代謝轉化的概念：藥物轉化毒性 變

2、小或不變或變大易于排泄藥理活性變小或不變或變大水溶性變大 或變小藥物不經轉化以原形藥直接排出二、藥物代謝轉化概述第五頁，共八十一頁。生物轉化的概念definition of biotransformation機體對內、外源性的非營養(yǎng)物質進行代謝轉變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉化(biotransformation)。The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo.第六頁，共八十一頁。非營養(yǎng)物質: 既不

3、作為構建組織細胞的成分，又不作為能源物質。生物轉化的對象objects of biotransformation內源性：如激素、神經遞質、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質nonnutritive substancesendogenetic：hormones、amines etc.extraneous：drugs、toxicant etc.第七頁，共八十一頁。肝是生物轉化的主要器官；腎、肺、胃、腸道皮膚和胎盤也有一定生物轉化功能 。生物轉化的主要場所the main site of biotransformationLiver is the main organ for bio

4、transformation,lung、kidney、gastrointestinal tract and skin have the function of biotransformation to some extent.第八頁，共八十一頁。2. 藥物代謝轉化的部位：肝是主要器官，部位：例如，藥物的氧化代謝 （肝內）但在肝外（肺、腎、腸粘膜和皮膚等）也有一定生物轉化功能 。葡萄糖醛酸或硫酸鹽的結合反應可在腸粘膜進行（肝外）第九頁，共八十一頁。細胞定位： 主要是在肝細胞微粒體 其次是在細胞的可溶性部分 少數是在線粒體進行3. 藥物代謝酶：是指催化藥物在體內代謝轉化的酶系。第十頁，共八十一頁。

5、4. 藥物代謝的研究方法：藥物代謝和一般正常代謝的研究方法類似。動物離體實驗臨床觀察動物整體實驗 （血，尿，膽汁、組織、糞便）（組織切片、勻漿、細胞微粒體或離心上清液，在適當條件下與藥物保溫，）分離和鑒定代謝轉化產物。第十一頁，共八十一頁。代謝產物分離、分析技術：放射性核素技術等層析法氣相色譜高效液相色譜毛細管電泳磁共振質譜氣相色譜-質譜聯(lián)用熒光分析第十二頁，共八十一頁。藥物人 體小分子藥物 生 理 pH完全呈電離狀態(tài)極性化合物腎排出（少數）藥物非極性化合物（脂溶性藥物）不電離or部分電離血漿蛋白（大多數）生物轉化三、藥物代謝轉化的類型和酶系第十三頁，共八十一頁。生物轉化反應的主要類型 還原反

6、應 水解反應 結合反應 氧化反應藥物代謝第一相反應（非結合反應）藥物代謝第二相反應（結合反應）第十四頁，共八十一頁。（1）微粒體藥物氧化酶系催化的反應類型有下列幾種：6）脫硫代氧1）羥化2）脫烴基3）脫氨基4）S-氧化5）N-氧化和羥化（一）藥物代謝第一相反應（非結合反應） 1. 氧化反應類型、酶系和作用機制第十五頁，共八十一頁。1）羥化可分為芳香族環(huán)上和側鏈烴基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。苯OH酚CH2CONHHHOOOCH2CONHOH乙酰苯胺乙酰氨基酚第十六頁，共八十一頁。CH3CH3OOH甲基膽蒽致癌物第十七頁，共八十一頁。2）脫烴基可分為N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基N-脫烴基

7、:是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛O-脫烴基:是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛+ HCHORNHCH3RNHCH2 OHRNH2OCH3CONHOC2H5OCH3CONHOC2CH2OHCH3CHOCH3CONHOHS-脫烴基:是將硫烴基轉化為巰基和醛 + HCHORSCH3RSCH2 OHRSHO非那西丁第十八頁，共八十一頁。3）脫氨基 這種脫氨基與氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脫氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類。CH2ONH3CHNH2CH2CH2C(OH)NH2CH2CH2 CO CH2第十九頁，共八十一頁。6）脫硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羥化另：第二十頁，共八十一頁。氧化反

8、應最多見的生物轉化反應微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶(monooxygenase) 存在部位：微粒體內(滑面內質網) 組 成：Cyt P450，NADPH+H+， NADPH-細胞色素 P450還原酶 催化的基本反應：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O（2）微粒體藥物氧化酶作用機制第二十一頁，共八十一頁。 基本特點：能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。第二十二頁，共八十一頁。依賴P450的加單氧酶第二十三頁，共八十一頁。（3）其它氧化酶系1）單胺氧化酶 存在于線粒體，是催化胺類氧

9、化為醛及氨，但芳香環(huán)上氨基則不被作用。RCH2NH2ORCHNHH2O RCHO + NH3第二十四頁，共八十一頁。2）醇和醛氧化酶 存在于胞質和線粒體CH3CH2OHCH3CHONADP+ 2 H2ONADPH+H+O2乙醇-P450加單氧酶（誘導型）微粒體另： 乙醇脫氫酶（組成型）CH3CH2OHCH3CHONAD+NADH+H+產生 ATP乙醇胞液CH3COOHTAC 醇氧化酶： 催化醇類氧化成醛第二十五頁，共八十一頁。醛氧化酶催化H2O脫氫，將O 從H2O 轉移到底物RCHO + NAD+ + H2O RCOOH + NADH + H+ 乙醇氧化成乙醛，乙醛是有毒的，必須通過醛氧化酶進

10、一步氧化成乙酸。55%的人群中活性醛氧化酶非常低。醛氧化酶： 催化醛類生成酸胞液中第二十六頁，共八十一頁。（1）醛酮還原酶：功能： 能催化酮基或醛基還原為醇。存在部位： 細胞可溶性部分 催化的反應：CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醇NADPHH醛酮還原酶NADP2. 還原反應第二十七頁，共八十一頁。還原產物：相應的苯胺類 NNNHNHNH2H2N偶氮苯 NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺（抗細菌藥物）百浪多息 (前體藥物)氧化苯胺（2）偶氮或硝基化合物還原酶：偶氮還原酶類：存在于肝微粒體NADP第二十八頁，共八十一頁。NO2NONHOHNH2

11、硝基苯亞硝基苯苯胲 （苯羥胺）苯胺氧化還原產物：相應的苯胺類 硝基化合物還原酶類：第二十九頁，共八十一頁。在肝細胞的胞漿和微粒體中，有多種類型的水解酶，可以催化多種物質水解。有些水解產物需要進一步的反應，才能排出。COOHOCOCH3COOHOHH2OCH3COOHCOOHOHHO葡萄糖醛酸等結合產物乙酰水楊酸 (阿司匹林)水楊酸羥基水楊酸3. 水解反應第三十頁，共八十一頁。 所謂結合反應是指藥物或其初步（第一相反應）代謝物與內源性結合劑的結合反應（第二相反應），它是由相應基團轉移酶所轉化的。 結合反應一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反應。（二）藥物代謝第二相

12、反應（結合反應）第三十一頁，共八十一頁。結合反應的對象：結合劑：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結合反應 強極性水溶性物質，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；任镔|或基團，此外還有甲基。第三十二頁，共八十一頁。2NAD+2NADH+2H+UDPG dehydrogenaseOOHOHOHHHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸結合反應最多見的結合反應 （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）結合反應的活性形式1. 葡萄糖醛酸結合第三十三頁，共八十一頁。 許多藥物如嗎啡、可待因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇（甾族化合物）、甲狀腺素

13、、膽紅素等在體內可與葡萄糖醛酸結合。 它們主要是通過醇或酚羥基和羧基的氧、胺類的氮、含硫化合物的硫與葡萄糖醛酸的第一位碳結合成苷。葡萄糖醛酸轉移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSROHRHOCORHHNRHRSUDP（微粒體）專一性低第三十四頁，共八十一頁。 葡萄糖醛酸結合物都是水溶性的，因分子中引進了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡萄糖醛酸結合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。葡萄糖醛酸轉移酶不能催化逆反應。（微粒體）專一性低葡萄糖醛酸轉移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUD

14、PGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSROHRHOCORHHNRHRSUDP第三十五頁，共八十一頁。+ UDPGAOH苯酚 CCOCCCOHOHOHHHHHHOHOOC+ UDP苯 -葡萄糖醛酸苷* 催化酶： 葡萄糖醛酸基轉移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 舉例：UGT一般來說，酚羥基比醇羥基易于葡萄糖醛酸結合。第三十六頁，共八十一頁。含硫氨基酸分解可產生硫酸根，半胱氨酸是主要來源SO3-腺嘌呤HOOPO3H2CH2OPOOHOPAPS的結構PAPS帶有活性硫酸根，是體內硫酸基的供體SO42-+ ATPAMP - SO3-(腺苷-

15、5-磷酸硫酸)3 -PO3H2AMPSO3-(3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸，PAPS)+ ATP2. 硫酸鹽結合第三十七頁，共八十一頁。* 催化酶： 硫酸轉移酶 (sulfate transferase ) * 硫酸供體： 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸 （ PAPS）硫酸鹽含羥基（酚、醇）芳香族胺類的氨基硫酸轉移酶含硫酸酯結合物第三十八頁，共八十一頁。PAPS+ PAP雌酮硫酸酯雌酮 HOOHO3SOO第三十九頁，共八十一頁。HS-CoACH3COSCoA+OCNHNH2NOCNHNHCOCH3N+異煙肼（抗結核藥物）乙酰異煙肼（無活性）乙?；福ㄒ阴＾D移酶）催化乙?；D移到芳香胺化合物，使之失活并

16、增加其水溶性。乙?；赶荡嬖谟诟魏湍I可溶性部分和線粒體。3. 乙?；Y合第四十頁，共八十一頁。但有例外： SO2NH2H2NCH3COSCoA+SO2NH2H2NCH3COHS-CoA+氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺（在酸性溶液中溶解性降低）（從百浪多息產生）乙?；福ㄒ阴＾D移酶）催化乙?；D移到芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。第四十一頁，共八十一頁。SCH3CH2CHNH2COOHCH2+ATPOOHOHPPP腺嘌呤CH2腺苷轉移酶PPi+PiS腺苷甲硫氨酸(SAM)+SCH3CH2CHNH2COOHCH2OOHOH腺嘌呤CH2蛋氨酸( 甲硫氨酸 )甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)

17、4. 甲基化第四十二頁，共八十一頁。NCONH2SAM轉甲基酶 S-腺苷同型半胱氨酸N+CONH2CH3尼克酰胺 + 一些胺類生物活性物質和藥物可在肝細胞的胞液和微粒體中甲基轉移酶的催化下，通過甲基化失活。+N甲基尼克酰胺 第四十三頁，共八十一頁。N甲基化轉甲基酶O甲基化轉甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素去甲腎上腺素OCH3兒茶酚胺(catecholamine)兒茶酚胺是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的統(tǒng)稱。第四十四頁，共八十一頁。 膽酸 甘氨酸甘氨膽酸 COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ ADP + Pi苯甲酸 苯甲酰-CoACOSCoACH2COOHH2N+CONHCH2C

18、OOH 馬尿酸 甘氨酸N-酰化酶+ SCoA5. 氨基酸結合第四十五頁，共八十一頁。生物轉化反應中涉及到的氨基酸 :甲硫氨酸，半胱氨酸，甘氨酸 此外，谷氨酰胺、鳥氨酸、賴氨酸、絲氨酸等也可作為結合劑。第四十六頁，共八十一頁。CN- S2O32-CNS- SO32- S2O32- 可使劇毒的CN- 轉化為毒性小100倍的CNS- ，但它的解毒效力并不高，尤其是急性中毒，往往由于時間來不及，因為S2O32- 透過細胞膜很慢。含硫氨基酸代謝產物6. 硫氰化物的生成第四十七頁，共八十一頁。第二節(jié) 影響藥物代謝轉化的因素第四十八頁，共八十一頁。兩種或多種藥物機體藥效加強藥效減弱不良反應加重一、藥物相互作

19、用第四十九頁，共八十一頁。藥物相互作用影響代謝轉化主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（一）藥物加速另外藥物的代謝轉化藥物代謝的誘導劑藥物代謝促進劑或誘導劑：是指一些具有促進藥物代謝的化合物?；瘜W性質：多數是脂溶性化合物，并且是專一性的。功能：促使藥物代謝加強。第五十頁，共八十一頁。作用機制： 誘導作用不是激活藥物代謝酶的活性，而是刺激誘導酶的生成。 UDP葡糖醛酸轉移酶的增加。 這種誘導作用可以被蛋白質生物合成抑制劑放線菌素D等所抑制。如：苯巴比妥類 使肝細胞平滑型內質網增生（藥物代謝酶所在） 蛋白質生物合成增加 電子傳遞體增加（包括P450、NADPH-細胞色素P450還原酶）第五十一頁，共八十一頁。

20、藥物代謝酶誘導作用的藥理意義：在于可以加強藥物的代謝轉化。例 1：動 物預先苯巴比妥給予有機磷殺蟲藥再給予誘 導活性或毒性降低1. 一種藥物促進另一種藥物的代謝第五十二頁，共八十一頁。動 物預先苯巴比妥給予非那西丁再給予誘導羥化對氨基酚（毒性更大）Hb高鐵Hb例 2：第五十三頁，共八十一頁。例 3：用苯巴比妥防治膽紅素血癥。原理：苯巴比妥誘導葡糖醛酸轉移酶（肝）（生成）促進膽紅素葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸易于膽紅素的排泄第五十四頁，共八十一頁。2. 一種藥物也可以刺激本身的代謝常服用一種藥，藥效愈來愈差，產生耐受性。一種藥物對某些藥物的代謝有促進作用，而對 其他藥物的代謝則有抑制作用。保泰松氨基比

21、林洋地黃甙的代謝有促進作用甲丁脲苯妥英鈉的代謝有抑制作用第五十五頁，共八十一頁。 一種藥物服用后，隨時間而呈現(xiàn)抑制和促進 兩相作用。對藥物代謝有抑制作用6 hSKF-525A24h對藥物代謝有促進作用SKF-525A： 二苯基丙基乙酸- 二乙基氨基乙酯第五十六頁，共八十一頁。（二） 藥物代謝的抑制劑 許多化合物可以抑制某些藥物的代謝，稱為藥物代謝的抑制劑。 有的抑制劑本身就是藥物，也就是說一種藥物可以抑制其它種藥物的代謝。 有的抑制劑本身無藥理作用，而是通過抑制它種藥物的代謝而發(fā)揮其作用。 藥物代謝的抑制劑有競爭性和非競爭性抑制。第五十七頁，共八十一頁。 1. 藥物抑制另外藥物的代謝轉化 別嘌

22、呤醇抑 制 黃嘌呤氧化酶 使6-巰基嘌呤、巰基嘌呤代謝減慢，毒性增加。第五十八頁，共八十一頁。 2. 非藥用化合物抑制藥物的代謝O - 轉甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素OCH3沒食子酚抑制沒食子可延長兒茶酚胺類活性物的作用。第五十九頁，共八十一頁。SKF-525A 是一種非競爭性抑制物，這種化合物本身并無藥理作用，專一性也較低。藥物代謝抑制劑的重要藥理意義在于：可抑制微粒體藥物代謝酶系如: 藥物氧化酶（羥化、脫烴、脫氨、脫硫） 硝基還原酶 偶氮還原酶 葡萄糖醛酸轉移酶及其它藥物代謝酶等 它可加強藥物的藥理作用，即藥物代謝抑制劑和所作用的藥物有協(xié)同作用。第六十頁，共八十一頁。1. 不同種族動

23、物對藥物代謝方式和速度也不相同魚類不能對藥物進行氧化和葡糖醛酸結合代謝。兩棲類雖不能對藥物進行氧化，但可以進行葡糖醛酸或硫酸結合代謝。貓沒有葡糖醛酸結合代謝，但硫酸鹽結合反應很強，而狗則相反。二、其他因素對藥物代謝的影響第六十一頁，共八十一頁。2. 藥物代謝有個體差異 3. 性別對藥物代謝也有影響如：雙香豆素在人的半衰期差異為7 100 小時，個體差異可能與遺傳有關。一般來說，雌性對藥物敏感性大，而雄性則較差，原因可能是雄性激素是藥物代謝誘導劑，以致雄性體內藥物代謝酶活性比雌性高。個體差異：第六十二頁，共八十一頁。4. 胎兒和新生兒缺乏藥物代謝酶可能是由于缺乏刺激誘導酶的生成，所以新生兒對藥物

24、比較敏感，易產生藥物中毒。5. 老年人藥物代謝酶減弱因此對一些藥物較敏感，副作用也較大。6. 嚴重肝功能不全患者藥物主要是在肝代謝，嚴重肝功能不全時，可以降低藥物代謝，使藥物作用延長或加強，甚至中毒。第六十三頁，共八十一頁。7. 不同給藥途徑對藥物代謝的影響 藥物口服或腹腔注射首先到肝而后進入體循環(huán)。由于藥物在肝迅速被代謝，因此通過體循環(huán)到達效應器官的未代謝藥物較少，藥效即較差。 靜脈注射，則藥物先到達體循環(huán)，血藥濃度較高，藥效較好。如：異丙腎上腺素的3，4羥基可在肝和腸粘膜進行甲基化或硫酸鹽結合而滅活，所以口服幾乎無效。有效劑量靜脈 1噴霧吸入 20 （部分進入消化道）口服 1000第六十四

25、頁，共八十一頁。8. 營養(yǎng)情況對藥物代謝的影響?zhàn)囸I時通?？墒垢挝⒘ｓw藥物代謝酶活性減低。食物中低蛋白時，藥物代謝酶活性降低，而高蛋白時則相反。維生素C、A和E缺乏時，可使肝微粒體藥物氧化酶活性降低，B2缺乏時藥物還原酶活性降低。缺Ca、Cu、Zn 和 Mn 時，P450 降低,藥物代謝也相應減弱。第六十五頁，共八十一頁。第三節(jié) 藥物代謝轉化的意義第六十六頁，共八十一頁。藥物代謝轉化的意義二、改變藥物活性或毒性三、對體內活性物質的滅活四、闡明藥物不良反應的原因五、對尋找新藥的意義六、對某些發(fā)病機制的解釋七、為臨床合理用藥提供依據一、清除外來異物第六十七頁，共八十一頁。藥物（外來物）主要腎膽汁少量

26、排出腎小管和膽管上皮細胞是一種脂性膜，脂溶性物質易通過膜而被再吸收，排泄較慢。脂溶性物質轉 化水溶性物質不易通過腎小管和膽管上皮細胞易于排泄一、清除外來異物第六十八頁，共八十一頁。但也有少數藥物經過代謝轉化水溶性反而降低 藥物代謝酶是進化過程中發(fā)展起來的，專為清除體內不需要的脂溶性外來異物，是機體對外環(huán)境的一種防護機制。第六十九頁，共八十一頁。非結合代謝產物多 數活性或毒性活性或毒性不改變或結合代謝解毒并排出體外二、改變藥物活性或毒性CCl3CH（OH）2解毒還原活化CCl3CH2OHCCl3CH2OGA結合三氯乙醛第七十頁，共八十一頁。激素生成，發(fā)揮作用不斷滅活動態(tài)平衡不斷滅活，其代謝方式和

27、酶系有許多是和藥物轉化相同。三、對體內活性物質的滅活第七十一頁，共八十一頁。四、闡明藥物不良反應的原因 大多數藥物都有一定的副作用，藥物的不良反應可分為A型，B型。 A型反應與藥物代謝關系密切，其特點是可以預測，發(fā)生率高、死亡率低。 B型反應與藥物代謝不相關的反應，如過敏反應和變態(tài)反應等。第七十二頁，共八十一頁。1. 藥物吸收一些非脂溶性藥物的吸收不完全胍乙啶在小腸的吸收不規(guī)則，為327如：（小腸吸收）口服劑量范圍可為10100mg/d 治療高血壓人體適宜劑量難以確定影響口服藥吸收的因素： （1）藥劑類型和個體差異第七十三頁，共八十一頁。（2） 藥物配伍四環(huán)素類 氫氧化鋁、氧化鎂 或 硫酸亞鐵（抗菌素）（制酸藥）（治療貧血）可形成難溶解，難吸收的結合物降低四環(huán)素類抗生素的療效第七十四頁，共八十一頁。2.藥物分布 影響藥物分布的因素： (1) 藥物穿透膜的難易和血流量（包括心排出量，局部血流量和組織灌注速率），如： 肝代謝利多卡因，受肝血流量影響，心衰、出血或靜滴去甲上腺素，由于肝血流量利多卡因消除減慢。 (2). 藥物-蛋白結合