Sirtuins在代謝調(diào)節(jié)中的作用

1、Sirtuins在代謝調(diào)節(jié)中的作用引言自從發(fā)現(xiàn)酵母染色質(zhì)沉默因子Sir2 (Silent information regulator2) 可以延長酵母壽命 1,2 ，sirtuin家族在代謝方面的作用被予以廣泛關(guān)注。在哺乳動(dòng)物中， sirtuin家族包括 7 種蛋白質(zhì)，表 1 總結(jié)了不同 sirtuin的分類，細(xì)胞中的位置及功能等。目前為止，已有多種研究證明，sirtuins對代謝及代謝相關(guān)疾病有重要調(diào)節(jié)作用。本文主要對實(shí)習(xí)中學(xué)習(xí)到的sirtuins相關(guān)知識(shí)加以總結(jié)。+去乙?；^程中的作用2. NAD在 sirtuins+去乙酰過程中的底物，其濃度取決于細(xì)胞的營養(yǎng)狀況3 。NAD是 sirtu

2、ins煙 酰 胺 單 核 苷 酸 (nicotinamidemononucleotideNM)和煙酰胺核苷(nicotinamide riboside NR)是 NAD+合成的前體，而PARP(poly ADP-ribosepolymerase) 是消耗 NAD+的蛋白之一 4 。NM/NR的增加或 PARP的減少都能夠有效提高 NAD+水平 5-6 。Laurent Mouchiroud 等7 通過實(shí)驗(yàn)證明 NAD+水平與年齡成負(fù)相關(guān)， 而通過增加 NAD+水平而刺激 sirtuins 的脫乙?；?， 可以延緩與衰老相關(guān)的疾病及代謝問題。表 1 sirtuin的分布及功能Sirtuin分類分布

3、功能靶標(biāo)SIRT1?Nucleus,DeacetylationPGC1 , FOXO1,cytosolFOXO3, p53,Notch, NF- B,HIF1 , LXR, FXR,SREBP1c and moreSIRT2?cytosolDeacetylationTubulin, PEPCK,FOXO1, PAR3SIRT3?MitochondriaDeacetylationLCAD, HMGCS2,GDH, OXPHOScomplexes, SOD2,IDH2 and moreSIRT4MitochondriaADP-ribosylationGDHSIRT5MitochondriaDeac

4、etylation,CPS1demalonylation,desuccinylationSIRT6NucleusDeacetylation,H3K9,H5K56ADP-ribosylationSIRT7NucleolusUnknownUnknownSIRT1 在代謝調(diào)節(jié)中的作用SIRT1 是在哺乳動(dòng)物中最早發(fā)現(xiàn)的sir2的同源蛋白，也是目前為止 sirtuin家族研究最多的蛋白質(zhì)。 SIRT1 可以使 P53、組蛋白等去乙?；?，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體代謝狀況。已有研究表明， SIRT1 會(huì)影響與熱量控制相關(guān)的表型 8 。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (Sterol-regulatory element bin

5、ding proteins SREBPs)是真核生物中調(diào)節(jié)脂肪和膽固醇動(dòng)態(tài)平衡的重要因子之一 9 ，其與脂肪或膽固醇的形成成正相關(guān)。 Amy K. Walker 等10 的研究表明， SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。 SIRT1 通過去乙酰作用，使 SREBP泛素化，降低其穩(wěn)定性，從而下調(diào)其下游通路的表達(dá)。此外， SIRT1 的激活劑 SRT1720可以降低由基因或飲食導(dǎo)致的肝中的脂肪或膽固醇含量。因此， SIRT1 可能對由于脂肪或膽固醇導(dǎo)致的代謝疾病有重要的調(diào)節(jié)作用。下丘腦前部的視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN)可以調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的生物鐘。

6、Hung-ChunChang 和 Leonard Guarente11 的研究表明，由 BMAL1和 CLOCK控制的生物節(jié)律隨年齡的增長呈負(fù)相關(guān)。 老年的野生鼠及 SIRT1 基因敲除的小鼠中， SCN中的 SIRT1、BMAL1和 CLOCK基因都有所下降，并伴隨有生物鐘調(diào)節(jié)能力的下降，而 SIRT1 的過表達(dá)可以彌補(bǔ)這種下降。因此， SIRT1 可能對生物體內(nèi)生物節(jié)律及其相關(guān)疾病的調(diào)節(jié)有重要作用。SIRT5 可以調(diào)節(jié)尿素循環(huán)在哺乳動(dòng)物中， 尿素循環(huán)可以降解由節(jié)食或高蛋白飲食引起的多余的氨，而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1) 催

7、化尿素循環(huán)的第一步 11 ，CPS1缺乏可以導(dǎo)致高氨血癥 12 。Takashi Nakagawa 等13 的研究表明，節(jié)食或高蛋白飲食可以提高 SIRT5 可以對 CPS1的脫乙?；?，而 SIRT5 基因敲除的小鼠在相同條件下， CPS1的活性下降，血氨含量明顯升高。因此， SIRT5 可能對氨降解有重要調(diào)節(jié)作用。5. SIRT6 調(diào)節(jié) TNF的分泌從表 1 可以看出， SIRT6 主要位于細(xì)胞核中。 Pooneh Memar Ardestani 和 Fengyi Liang14 對 HeLa 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)， SIRT6 在有絲分裂間期主要位于核質(zhì)中，在 G1 期主要位于核仁中，而在 M

8、期主要與紡錘體共定位，而 SIRT6 的過表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞的有絲分裂和增殖。腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor , TNF )是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子， 在腫瘤治療中有重要的作用。 Hong Jiang 等15 的研究表明，SITR6 可以從賴氨酸殘基上移去長鏈脂肪酸?；?， 如肉豆蔻酰， 進(jìn)而對蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾。比如， SIRT6 通過移去 TNF K19 和 K20 上的長鏈脂肪?；?，促進(jìn) TNF 的分泌，進(jìn)而殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞， 而這個(gè)實(shí)驗(yàn)也說明了蛋白質(zhì)翻譯后修飾對生理功能的影響。SIRT7 可以激活 RNA聚合酶 I 的轉(zhuǎn)錄RNA聚合酶 I(RNA p

9、ol I) 主要負(fù)責(zé)核糖體 RNA(rRNA)的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)其下游蛋白質(zhì)的表達(dá)。 Ethan Ford 等16 的研究表明， SIRT7 位于核仁中，并在肝、脾、睪丸等代謝活躍的組織中含量較高。 在 SIRT7 基因敲除的小鼠中， RNApol I 的轉(zhuǎn)錄降低，與 rRNA的結(jié)合能力減弱，細(xì)胞停止增殖，凋亡增加。因此， SIRT7 可能對細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白的合成表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用?？偨Y(jié)由以上描述可以看出， sirtuins 對代謝平衡的調(diào)節(jié)有重要作用，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還有待研究。 由于 sirtuin 家族在細(xì)胞中有不同的定位， 因此可以在不同水平如轉(zhuǎn)錄、 翻譯等對細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。 目前對

10、sirtuin 家族研究較多的是 SIRT1、SIRT2 等這些主要位于線粒體或胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)，對 SIRT6、SIRT7這兩個(gè)位于細(xì)胞核的蛋白質(zhì)研究較少， 而基因才是對細(xì)胞起調(diào)控作用的根本， 因此為更透徹的研究 sirtuin 家族調(diào)節(jié)的通路，對位于細(xì)胞核中的 SIRT6、SIRT7的研究必不可少。從表 1 中可以看出，一種因子可能受多種 sirtuin 蛋白的調(diào)節(jié)，如 FOXO1可以同時(shí)受 SIRT1 和 SIRT2 的調(diào)節(jié)，這樣不同比例的 sirtuin 蛋白在不同水平對相同或不同細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)， 進(jìn)而調(diào)節(jié)生物體的生長代謝。因此將各種 sirtuin 蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制研究透

11、徹后， 對 sirtuin 家族網(wǎng)絡(luò)整體的研究或調(diào)控，可能成為以后的研究方向。此外， sirtuins 對代謝平衡的調(diào)節(jié)將直接影響到與代謝相關(guān)的各種疾病， 將這種通過抑制或激活作用進(jìn)行的調(diào)節(jié)應(yīng)用于藥物的篩選，在代謝相關(guān)疾病的治療會(huì)有較好的發(fā)展空間。References1.HaigisM. C.& SinclairD. A.Mammaliansirtuins:biologicalinsightsand disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5: 253295 (2010).2.GuarenteL.&FranklinH.Epsteinlecture:sirtu

12、ins,aging,andmedicine. N. Engl. J. Med. 364: 22352244 (2011).3.Houtkooper R. H.,CantC.,Wanders R. J. & Auwerx J. The secretlifeofNAD+: an oldmetabolitecontrollingnew metabolic signalingpathways.Endocr. Rev. 31: 194 223 (2010).4.Gibson B.A. & Kraus W.L. Newinsightsinto themolecular and cellularfuncti

13、ons of poly(ADP-ribose) and PARPs. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13:411 424 (2012).Yoshino J., Mills K.F., Yoon M.J. & Imai S. Nicotinamidemononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14: 528 536(2011).Canto C., Houtkooper R

14、.H., Pirinen E., et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects againsthigh-fat diet-induced obesity. Cell Metab. 15: 838847 (2012).Mouchiroud L., Houtkooper R.H., Moullan N., et al. The NAD+/Sirtuin pathway modulates longevity through activation of mito

15、chondrial UPR and FOXO signaling. Cell 154: 430-441 (2013).8.Chen D., Steele A.D., LindquistS. & Guarente L. Increase in activityduring calorie restriction requires Sirt1. Science 310: 1641 (2005).9.OsborneT.F., EspenshadeP.J. Evolutionaryconservationandadaptation in the mechanism that regulates SRE

16、BP action: What a long,strange tRIP its been. Genes and Development 23: 2578 2591 (2009).10. Walker A.K., Yang F.J., Jiang K., et al. . Conserved role of SIRT1orthologs infasting-dependentinhibitionof thelipid/cholesterolregulator SREBP. Gene and Development 24:1403-1417 (2010).Chang H.C. & Guarente

17、 L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell 153:1448-1460 (2013).Yefimenko I., Fresquet V., Marco-Marin C.,et al. Understandingcarbamoyl phosphatesynthetasedeficiency:impactof clinicalmutationson enzyme functionality. J. Mol. Biol. 349, 127141

18、(2005).13. Nakagawa T., Lomb D.J., Haigis M.C., et al. SIRT5 deacetylatescarbamoyl phosphate synthetase1 and regulates theurea cycle.Cell 137:560-570 (2009).14. Ardestani P.M. & Liang F.Y. Sub-cellular localization, expressionand functions of Sirt6during the cellcycle in HeLa cells. Nucleus 3:5,442-

19、451 (2012).15. Jiang H., Khan S., Wang Y., et al. Sirt6 regulates TNF secretionvia hydrolysis of long chain fatty acyl lysine. Nature 496(7443): 110 113 (2013).16. Ford E., Voit R., Liszt G., et al. Mammalian Sir2 homolog SIRT7 isan activator of RNA polymerase I transcription. Genes and development

20、20:1075-1080 (2006).古希臘哲學(xué)大師亞里士多德說：人有兩種，一種即“吃飯是為了活著”,一種是 “活著是為了吃飯”一.個(gè)人之所以偉大，首先是因?yàn)樗谐诔Ｈ说男?。“志?dāng)存高遠(yuǎn)”,風(fēng)“物長宜放眼量”,這些古語皆鼓舞人們要樹立雄無數(shù)個(gè)自己，萬千種模樣，萬千愫情懷。有的和你心手相牽，有的和你對抗，有的給你雪中送炭，有的給你煩憂與其說人的一生是同命運(yùn)抗?fàn)?，與性格妥協(xié)，不如說是與自己抗?fàn)?，與自己妥協(xié)。人最終要尋找的，就是最愛的那個(gè)自己。只是這個(gè)自己，有人終其一生也未找到；有人只揭開了冰山的一角，有人有幸會(huì)晤一次，卻已用盡一生。人生最難抵達(dá)的其實(shí)就是自己。我不敢恭維我所有的自己都是美好的，因?yàn)榭傆袀€(gè)對抗的聲音：“你還沒有這樣的底氣。