臨床抗菌藥物的合理應用課件

1、抗菌藥物的臨床合理應用9/28/20221抗菌藥物的臨床合理應用9/26/20221抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與開展1929Alexander Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940Florey &. Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應用的抗生素并應用于臨床1940-1950從土壤中分離到多種抗生素產(chǎn)生菌，研制成功有臨床應用價值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton & Abraham 發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C，對青霉素酶穩(wěn)定1959Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功9/28/20222抗菌藥

2、物的發(fā)現(xiàn)與開展1929Alexander Flemin60年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型-內酰胺類出現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥崛起80年代后期90年代中后期耐藥機制研究，針對耐藥機制開發(fā)新品種，主攻方向中仍為-內酰胺類與氟喹諾酮類二大類。頭孢菌素發(fā)展到第四代。90年代頭孢烯類，碳青霉烯類，-內酰胺酶抑制劑及口服高效頭孢菌素上市。氟喹諾酮類新品種的開發(fā)，側重在擴大抗菌譜，改變藥代動力學特點與降低不良反應9/28/2022360年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅細菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴重耐青霉

3、素肺炎鏈球菌（PRSP） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐萬古霉素腸球菌（VRE） 產(chǎn)超廣譜內酰胺酶（ESBLs）革蘭陰性桿菌 9/28/20224細菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴重耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP） 9/26濫用誤區(qū)抗菌藥消炎退熱藥抗菌藥預防所有感染以廣譜抗菌藥對付常見感染新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種個人老經(jīng)驗就是真理9/28/20225濫用誤區(qū)抗菌藥消炎退熱藥9/26/20225有關抗菌藥物使用的法規(guī)與標準2004年衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部頒發(fā)了?抗菌藥物臨床應用指導原那么?2004年廣西區(qū)衛(wèi)生廳出臺了?抗菌藥物合理應用管理標準試行?9/28/202

4、26有關抗菌藥物使用的法規(guī)與標準2004年衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理抗菌藥物治療性應用的根本原那么一、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥9/28/20227抗菌藥物治療性應用的根本原那么一、診斷為細菌性感染者，方有指四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂1. 品種選擇：菌種及藥敏 2. 給藥劑量：治療劑量范圍內3. 給藥途徑：口服、肌注或靜脈；局部應用4. 給藥次數(shù)：按藥代/藥動學 5. 療程： 體溫正常、病癥消退后7296h6. 聯(lián)合應用要有明確指

5、征：單一有效那么不聯(lián) 合原那么 摘自?抗菌藥物臨床應用指導原那么?宜避免！9/28/20228四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點抗菌藥物聯(lián)合用藥的指征目的：發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用，提高療效。對混合感染或未作細菌學診斷的病例擴大抗菌范圍。降低藥物的毒副反響。延緩或減少細菌耐藥性的發(fā)生。9/28/20229抗菌藥物聯(lián)合用藥的指征目的：9/26/20229聯(lián)合用藥的適應癥：病因未明的嚴重感染混合感染和多重耐藥菌感染特殊感染：如細菌性腦膜炎、感染性心內膜炎和骨髓炎需長期用藥，但細菌易產(chǎn)生耐藥性的感染可降低藥物毒性及可減少藥物劑量的聯(lián)用9/28/202210聯(lián)合用藥的適應癥：9

6、/26/202210各類抗菌藥物的特點一、內酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、其它二、氨基糖苷類三、大環(huán)內酯類四、氟喹諾酮類五、四環(huán)素類六、酰胺醇類七、磺胺類八、硝咪唑類九、抗真菌藥十、抗結核菌藥9/28/202211各類抗菌藥物的特點一、內酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、其一、 內酰胺類青霉素類窄譜、廣譜、耐酶、抗酮綠、抗G頭孢菌素類第一代、第二代、第三代、第四代其它內酰胺類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)-內酰胺類-內酰胺酶抑制劑9/28/202212一、 內酰胺類青霉素類9/26/202212青霉素類：作用細菌細胞壁，殺菌劑1. 青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素長效、青霉素V 作用于溶血性鏈球菌、肺

7、炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、消化球菌、消化鏈球菌、腦膜炎球菌等引起的各種感染對白喉、炭疽、破傷風、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋體病、流腦、梅毒等由桿菌、螺旋體等所致的疾病亦有很好的療效。9/28/202213青霉素類：作用細菌細胞壁，殺菌劑1. 青霉素G、普魯卡因青2. 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林等，甲氧西林不用于臨床，僅實驗用。 耐青霉素酶，用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染，這類藥物的抗菌效果較差。3. 廣譜青霉素：1氨芐西林、阿莫西林對革蘭陽性球菌：上述各類球菌局部G桿菌：流感桿菌、沙門菌屬、大腸埃希菌耐藥株85%2哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 銅綠假單胞菌、腸桿菌科

8、細菌、G+球菌9/28/2022142. 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林等，甲氧西林頭孢菌素類1、第一代頭孢：頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢乙晴、頭孢硫脒等對青霉素酶穩(wěn)定，因而對G球菌除外MRS、腸球菌有良好作用，對大腸、奇異變形、肺炎、傷寒、志賀等桿菌屬亦有較好作用，治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系、婦科感染、敗血癥、感染性心內膜炎等總有效率達90%；但為許多G桿菌產(chǎn)生的內酰胺酶所破壞，因此一般不用于G桿菌感染，如其它腸桿菌科、不動桿菌、銅綠假單孢菌等9/28/202215頭孢菌素類1、第一代頭孢：頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢2、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭

9、孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯等對革蘭陽性球菌同第一代；對腸桿菌科細菌優(yōu)于第一代，遜于第三代；對-內酰胺酶穩(wěn)定性增加；頭孢呋辛可透過血腦屏障，治療化膿性腦膜炎；用于預防手術切口感染；腎毒性低；9/28/2022162、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯等3、第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢地嗪等對G球菌作用較第一、二代頭孢弱；對G桿菌腸桿菌科與非發(fā)酵菌作用強大；頭孢他啶、頭孢哌酮對銅綠假單胞菌有良好作用對-內酰胺酶穩(wěn)定；局部透過血腦屏障；無腎毒性。9/28/2022173、第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、4、第四代頭

10、孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定、頭孢噻利抗菌譜和適應癥同第三代，但明顯優(yōu)于第三代；對G+和G菌均有較強的作用，對酶穩(wěn)定。對腸桿菌科中的腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬及不動桿菌屬的作用增強；對超廣譜酶ESBLs具有低親和性；可透過血腦屏障頭孢匹羅9/28/2022184、第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定、頭孢噻利9其他內酰胺類1、頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢同；對腸桿菌科產(chǎn)ESBLs株有效；對厭氧菌包括脆弱類桿菌有效；對銅綠假單胞菌耐藥；適宜于外科，婦產(chǎn)科手術預防用藥；9/28/202219其他內酰胺類1、頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、

11、頭孢替坦等2、碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等抗菌譜極廣：對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有較強作用。最大特點為適用于多重耐藥或產(chǎn)ESBLs菌株引起的嚴重感染、多種耐藥革蘭陰性桿菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。有一定腎毒性；可 誘發(fā)癲癇 發(fā)作；9/28/2022202、碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等9/26/203、單環(huán)-內酰胺類：氨曲南、卡蘆莫南對革蘭陰性桿菌的作用強；對革蘭陽性球菌無效，金葡菌、肺炎球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌等對本品全部耐藥；過敏反響少，可用于青霉素類或頭孢類過敏者；二重感染少；9/28/2022213、單環(huán)-內酰

12、胺類：氨曲南、卡蘆莫南9/26/2022214、-內酰胺酶抑制劑：舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦不單獨應用，與不耐酶抗菌藥制成復合劑發(fā)揮抗菌作用，可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥：阿莫西林/克拉維酸鉀氨芐西林/舒巴坦鈉頭孢哌酮/舒巴坦鈉對酮綠假單孢菌作用未增強替卡西林/克拉維酸鉀更適于嗜麥芽窄食菌感染哌拉西林/他唑巴坦鈉后三種對銅綠假單胞菌及其他假單胞菌屬有效，但頭孢哌酮/舒巴坦鈉對酮綠假單孢菌作用未增強9/28/2022224、-內酰胺酶抑制劑：舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦9/26/各種抑酶復方制劑的比較氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦腸桿菌

13、科、銅綠、沙雷桿菌、不動桿菌腸球菌嗜麥芽中樞感染9/28/202223各種抑酶復方制劑的比較氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦：腸桿菌科 (產(chǎn)ESBLs )、銅綠、擬桿菌屬厭氧菌；替卡西林/克拉維酸更適于嗜麥芽窄單孢菌感染哌拉西林/三唑巴坦：對各種G菌有良好作用且對腸球菌和脆弱桿菌的作用強，可用于包括腹腔和盆腔感染在內的多種嚴重感染和混合感染。9/28/202224頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦：9二、氟喹諾酮類藥理特點：1. 抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌活性強；2. 體內分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高；3

14、. 細胞內濃度高，對軍團菌、沙門菌、分枝桿菌、支原體、衣原體等作用良好；4. 半衰期較長，每日給藥次數(shù)少；5. 第4代抗菌譜更廣提高了對厭氧菌的抗菌活性、性質更穩(wěn)定、半衰期更長Q.D給藥、毒副反響低、幾乎沒有光敏反響。9/28/202225二、氟喹諾酮類藥理特點：9/26/202225氟喹諾酮類的研究進展上市時間主要代表藥物抗菌普第1 代6269年萘啶酸、吡咯酸G第2 代6979年吡哌酸、西諾沙星G、部分G第3代8096年諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星G或G菌分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體第4代9702年格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G或G菌、分支桿菌、軍團菌、支

15、原體、衣原體厭氧菌張石革等抗感染藥物臨床應用指南9/28/202226氟喹諾酮類的研究進展上市時間主要代表藥物抗菌普第1 代62氟喹諾酮類主要治療范圍1、泌尿生殖感染：單純性、復合性尿路感染，細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宮頸炎。2、腸道感染：包括細菌性痢疾、中性粒細胞減少癥并發(fā)胃腸炎。3、傷寒及其他沙門菌屬感染。4、呼吸系統(tǒng)感染。5、骨骼系統(tǒng)感染：包括G桿菌骨髓炎或關節(jié)炎。6、G菌所致的皮膚軟組織感染、五官科感染和外科傷口感染。7、性傳播疾病。9/28/202227氟喹諾酮類主要治療范圍1、泌尿生殖感染：單純性、復合性尿路感本卷須知1、孕婦及哺乳期、18歲青少年防止應用；2、耐藥性增長迅速

16、，尤其對大腸埃希菌、其次是MRSA、銅綠假單胞菌等；3、有明顯穿插耐藥性;4、可能引起過敏反響、心電圖QT間期延長；5、可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響，有癲癇史者慎用6、與抗酸劑合用可減少其腸道吸收；7、腎功不全者應用本類藥物時應減量；9/28/202228本卷須知1、孕婦及哺乳期、18歲青少年防止應用；9/26/喹諾酮: 安全性與耐受性皮膚:光毒, 潮紅 (LOM, SPX)跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all)GAT=加替沙星, GRX=格帕沙星, LOM=洛美沙星, LVX=左氧氟沙星, OFX=氧氟沙星, SPX=司帕沙星, TVA=曲伐沙星Breen J, et al. J Respir

17、Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.CNS: 眩暈 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中風 (LOM),頭痛 (GAT 4%)Heart: QT間期延長 (SPX, GRX)胃腸道：惡心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹瀉 (GAT 4%)9/28/202229喹諾酮: 安全性與耐受性皮膚:光毒, 潮跟腱: 跟腱炎/跟三、大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗生素是一類具有1216碳元環(huán)構造的抗菌藥。該類藥物作用于細菌核糖體50S亞基，通過阻斷轉肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質的合成，從而阻斷細菌的繁殖，為快速抑菌劑。9/28/202230三、大環(huán)內

18、酯類大環(huán)內酯類抗生素是一類具有1216碳元環(huán)構造14、15、16、元環(huán)內酯類抗生素天然品種（第一代）半合成新紅霉素衍生物（第二代）14元環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素地紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)柱晶白霉素羅他霉素麥迪霉素歐美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素9/28/20223114、15、16、元環(huán)內酯類抗生素天然品種半合成新紅霉素衍生第1代：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等第2代：90年代后上市，生物利用度高，血藥濃度高而持久，半衰期長可Q.D給藥，胃腸道反響輕。阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、氟紅霉素、 地紅霉素等9/28/202232第1代：9/26/202232藥物

19、特點分析：1. 抗菌譜與青霉素相似；2. 對支原體、衣原體、軍團菌有良好作用；3. 新品種對流感桿菌及上述病原體活性增強，消化道反響少，半衰期長，有抗生素后效應；4. 對細菌生物膜有抑制與破壞作用；5. 是社區(qū)肺炎的第一選擇；6. 紅霉素酯化物易發(fā)生肝毒性，肝功能減退者不宜應用，包括依托紅霉素即無味紅霉素和紅霉素琥珀酸乙酯即琥乙紅霉素;9/28/202233藥物特點分析：9/26/202233大環(huán)內酯類抗菌素的合理應用通常僅適用于輕中度感染，或急性、嚴重性感染在-內酰胺類、氨基糖苷類等殺菌性抗生素后的替代治療。防止與-內酰胺類繁殖期殺菌劑聯(lián)用，可能發(fā)生拮抗需擴大抗菌范圍時可酌情聯(lián)用 。孕婦和或

20、有肝病者不宜選用本類酯化物。9/28/202234大環(huán)內酯類抗菌素的合理應用通常僅適用于輕中度感染，或急性、嚴四、氨基糖苷類藥物來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星卡那霉素衍生物，奈替米星西索米星的衍生物9/28/202235四、氨基糖苷類藥物來自鏈霉屬：9/26/202235鏈霉素、卡拉霉素、核糖霉素對腸桿菌科、葡萄球菌屬作用較好，對銅綠假單胞菌無效。慶大、妥布、小諾霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、依替米星對腸桿菌、銅綠假單胞菌等G桿菌作用強大，對葡萄球菌亦有良好作用。巴龍霉素、新霉素、大觀霉素前兩者毒性大僅供口

21、服或局部應用，大觀霉素僅用于單純性淋病。所有氨基糖苷類藥均對肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌幾無作用。9/28/202236鏈霉素、卡拉霉素、核糖霉素9/26/202236作用特點水溶性好、性質穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對球菌、需氧G桿菌有良好作用。作用機制為與細菌核糖體30S亞基結合，抑制蛋白質合成。同類藥物間有穿插耐藥性?？诜詹?，一般肌注或靜注，大局部以原形由腎臟排泄。主要不良反響為腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯細胞內濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥12次即可。9/28/202237作用特點水溶性好、性質穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑9/26/2022使用氨基糖苷類藥物本卷須知密切注意

22、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉毒性；社區(qū)獲得性呼吸道感染一般不用多為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等感染；新生兒、嬰幼兒、老年患者防止使用；孕婦、哺乳期防止應用；腎功不良者使用時應減量；不可用于眼內或結膜下給藥，可引起黃斑壞死9/28/202238使用氨基糖苷類藥物本卷須知密切注意腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉毒抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用強調個體化給藥特殊生理狀態(tài)老年人新生兒 兒童孕婦哺乳婦女特殊病理狀態(tài)肝功能不全 腎功能不全免疫功能缺陷9/28/202239抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用強調個體化給藥9/26/202老年人抗菌藥物藥理特點腎功能減退，半衰期長，血濃度高肝解毒功能降低，藥物代謝減慢組織退化，

23、胃液、腸液、膽汁等常影響藥物代謝，或吸收增多，或吸收減少體液減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多常需服用多種藥物，可能產(chǎn)生相互作用9/28/202240老年人抗菌藥物藥理特點腎功能減退，半衰期長，血濃度高9/26老年人感染特點易發(fā)生細菌感染或耐藥菌感染常見感染菌有G桿菌、金葡、肺鏈、腸球、真菌常見有肺部感染、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥自身免疫差，感染控制相對困難9/28/202241老年人感染特點易發(fā)生細菌感染或耐藥菌感染9/26/20224老年人抗菌治療宜用毒性低、副作用少的殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做血藥濃度監(jiān)測經(jīng)腎排泄的藥物，按輕度腎功減退給予，常規(guī)治療量的2/31/2注意

24、全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡，密切觀察不良反應9/28/202242老年人抗菌治療宜用毒性低、副作用少的殺菌劑9/26/2022小兒患者抗菌藥物藥理特點小兒的生理特點藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少細胞外液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白結合少，游離藥物多小兒患者用藥特點劑量宜低，按體重計算用量防止應用毒性明顯的藥物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、四環(huán)素類、喹諾酮類防止肌注9/28/202243小兒患者抗菌藥物藥理特點小兒的生理特點9/26/202243孕婦抗菌藥物藥理特點血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量相對宜增加對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，能影響胎兒一般應避免使用9/28/2

25、02244孕婦抗菌藥物藥理特點血容積大，腎血流量大，分布容積大一般應避哺乳婦女抗菌藥物用藥特點授乳影響胎兒：磺胺、異菸肼、四環(huán)到港、喹諾酮、紅霉素類、甲硝唑安全：b-內酰胺類哺乳期應用抗菌藥物，原則上應停哺乳9/28/202245哺乳婦女抗菌藥物用藥特點授乳影響胎兒：9/26/202245肝功能減退感染患者抗菌藥物的應用 抗菌藥物肝功能減退時的應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴重肝病時減量慎用林可霉素 培氟沙星 異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時避免應用注： * 活動性肝病時避免應用。肝功能減退感染患者抗菌藥物的應用 抗菌藥物肝功能減退時的應用肝功能減退時適用的抗菌藥b-內酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類比較安全9/28/202247肝功能減退時適用的抗菌藥b-內酰胺類多粘菌類比較安全9/2腎功能減退感染患者抗菌藥物的應用一、根本原那么： 1、盡量防止使用腎毒性抗