白內(nèi)障基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀和展望

1、白內(nèi)障根底研究現(xiàn)狀和展望【關(guān)鍵詞】白內(nèi)障；發(fā)活力制；藥物【關(guān)鍵詞】白內(nèi)障；發(fā)活力制；藥物0引言白內(nèi)障是世界上首位致盲眼病.由于世界人口的增漲、年齡的老化和安康效勞的滯后，年齡相關(guān)性白內(nèi)障(agerelatedatarat,AR)的發(fā)病率逐年上升.AR的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚未完全提醒，從而限制了有效的藥物治療方法1-2.我國(guó)白內(nèi)障的根底研究與國(guó)外相比有較大差距，但近年日益受到重視，并得到了不斷的開展.1白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制1.1細(xì)胞和分子程度主要包括翻譯后修飾以及理化因子等對(duì)晶狀體蛋白質(zhì)構(gòu)造蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞骨架、膜復(fù)合體等和上皮細(xì)胞作用的研究.1.1.1晶狀體蛋白質(zhì)晶狀體蛋白：晶狀體蛋白是晶狀體中

2、重要的組成蛋白之一，約占晶狀體蛋白的65%，具有分子伴侶樣活性.研究說明，老化過程中晶狀體分子伴侶活性降低；翻譯后修飾如糖基化、氧化和氨甲?；?，各種變性因素(如加熱、紫外線照射等)、糖皮質(zhì)激素等可使晶狀體蛋白分子內(nèi)部或分子之間的交聯(lián)，導(dǎo)致其分子伴侶功能的下降.晶狀體蛋白對(duì)翻譯后修飾等造成的蛋白質(zhì)非特異性的凝集和酶的失活具有保護(hù)作用，對(duì)維持晶狀體的透明性至關(guān)重要3.波形蛋白和熱休克蛋白質(zhì)(HSPs)：對(duì)波形纖維蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠白內(nèi)障模型的研究，提出波形纖維蛋白的過度、異位表達(dá)可影響晶狀體細(xì)胞的分化，導(dǎo)致白內(nèi)障形成4.晶狀體能表達(dá)一系列的熱休克蛋白，可調(diào)節(jié)晶狀體上皮細(xì)胞的生長(zhǎng).鈣調(diào)蛋白(a)：a2

3、+a系統(tǒng)是晶狀體中一個(gè)重要的信使系統(tǒng)，與晶狀體蛋白代謝和維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，晶狀體生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和增殖有關(guān).1.1.2晶狀體上皮細(xì)胞由于上皮細(xì)胞是晶狀體中唯一具有活性的細(xì)胞，大量的研究集中在上皮細(xì)胞對(duì)各種翻譯后修飾包括氧化、糖基化、紫外線等因素作用的反響，通過離體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人年齡相關(guān)性白內(nèi)障不同層面，討論發(fā)病機(jī)制并尋找抑制因子.但是，大量臨床流行病學(xué)資料說明，AR的發(fā)生主要是以晶狀體核的混濁為主，也說明老化過程中核部的蛋白質(zhì)影響更大，而非晶狀體上皮新合成的皮質(zhì)局部，老化過程中翻譯后修飾的作用就顯的尤其重要.1.1.3白內(nèi)障與離子平衡白內(nèi)障晶狀體混濁與晶狀體鈣含量升高呈正相關(guān)關(guān)系.高鈣可以影

4、響晶狀體細(xì)胞膜的通透性，抑制Na+K+ATP酶的活性，或通過鈣調(diào)蛋白影響膜蛋白，開放鉀、鈉離子通道，影響水、鈉、鉀的代謝.低鈣會(huì)破壞晶狀體細(xì)胞膜的完好性，可能與激活內(nèi)肽酶水解損傷蛋白，使Na+K+ATP酶活性升高，調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接等有關(guān).Na+K+ATP酶為非對(duì)稱性分布，在調(diào)控晶狀體內(nèi)外離子濃度梯度和產(chǎn)生細(xì)胞膜電位方面發(fā)揮重要作用.1.2基因程度研究與先天性白內(nèi)障致病基因位點(diǎn)或致病基因，即對(duì)大樣本家系資料進(jìn)展基因組掃描和連鎖分析以確定基因定位，再在定位區(qū)域內(nèi)尋找疾病相關(guān)候選基因，是目前研究先天性白內(nèi)障疾病相關(guān)基因的主要思路之一.迄今為止，共有20多個(gè)基因位點(diǎn)被證明與先天性白內(nèi)障有關(guān)，其中有13個(gè)

5、基因已被完全克隆，這些基因突變會(huì)導(dǎo)致晶狀體構(gòu)造和代謝的異常.國(guó)內(nèi)報(bào)道了一些家系中的致病基因和位點(diǎn).總體來(lái)看，由于存在基因遺傳異質(zhì)性，表型與基因型之間的關(guān)系是有限的，有待深化研究.對(duì)于AR，我們通過差異表達(dá)發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新序列，并已登錄GeneBank，克隆死亡相關(guān)基因RG15表達(dá)較正常晶狀體增高5.研究白內(nèi)障相關(guān)的致病基因的生物學(xué)功能，不僅對(duì)人類基因功能研究的完善起到補(bǔ)充作用，同時(shí)對(duì)研究白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制，具有重大意義，為基因治療遺傳性白內(nèi)障提供了新的途徑.1.3信號(hào)傳導(dǎo)通路晶狀體上皮細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路是近年白內(nèi)障研究領(lǐng)域研究的熱點(diǎn).國(guó)內(nèi)研究起步較晚，晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信息網(wǎng)構(gòu)造，以及整合后的信號(hào)

6、如何選擇性的激活靶基因誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生適宜的生物學(xué)反響和病理過程，信號(hào)通路中多種激酶對(duì)不同刺激的協(xié)同作用和晶狀體內(nèi)各通路間的穿插感知等需要進(jìn)一步深化研究.2晶狀體后囊膜混濁發(fā)活力制晶狀體后囊膜混濁是白內(nèi)障摘除人工晶狀體植入術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，亦是白內(nèi)障患者術(shù)后視力下降的主要原因.殘留晶狀體上皮細(xì)胞的增生、移行和纖維化是晶狀體后囊膜混濁形成的主要因素.此外，因手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的色素細(xì)胞、炎性細(xì)胞、紅細(xì)胞等也參與晶狀體后囊膜混濁的形成.深化理解晶狀體上皮細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)特性、病理?yè)p傷修復(fù)機(jī)制及晶狀體上皮細(xì)胞增生的影響因素是研究晶狀體后囊膜混濁的根底.尋求抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖、防止后囊膜混濁

7、發(fā)生的方法和手段是目前研究的主要目的和趨勢(shì)，也是白內(nèi)障根底研究中與臨床聯(lián)絡(luò)最為嚴(yán)密的課題6.2.1細(xì)胞因子細(xì)胞因子即促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化的一組低分子蛋白質(zhì)，具有炎性反響、免疫反響和創(chuàng)傷愈合反響等多種生物活性,包括白介素IL，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF，表皮生長(zhǎng)因子EGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF等.眼房水和晶狀體中均存在多種細(xì)胞因子，而且白內(nèi)障摘除術(shù)后其濃度發(fā)生明顯變化.術(shù)后因殘留晶狀體上皮細(xì)胞的損傷及術(shù)眼出血、房水屏障的破壞等所引起的大量細(xì)胞因子的合成、分泌和釋放，在晶狀體上皮細(xì)胞的增殖過程中起著重要作用.2.2細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是可調(diào)控的，細(xì)胞周期蛋白E,細(xì)胞周期蛋白激酶2、細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子P

8、21RNA間的表達(dá)不平衡，可能是體外晶狀體上皮細(xì)胞增殖周期改變的分子機(jī)制之一.蛋白激酶抑制劑可以調(diào)控人角膜基質(zhì)細(xì)胞的周期，并在G1/S時(shí)相發(fā)揮其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用.晶狀體后囊膜混濁的形成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的機(jī)體損傷修復(fù)反響，為各種因素綜合作用的結(jié)果.通過對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞增殖和分化的病理生理狀態(tài)的觀察，結(jié)合細(xì)胞內(nèi)外活性成分的研究，有助于尋找后發(fā)障的始動(dòng)因素及最活潑期，以采取防治措施.尋求一種可以特異性阻斷增殖性細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合，或阻斷其結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)的藥物，來(lái)預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的形成，是有價(jià)值的研究思路.3藥物防治白內(nèi)障實(shí)驗(yàn)盡管不同國(guó)家有50多種眼液用于白內(nèi)障的治療，但是，被證實(shí)確實(shí)有效

9、的證據(jù)尚不充分.由于白內(nèi)障病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，限制了有效藥物治療，這仍然是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn).目前國(guó)內(nèi)的研究主要集中在抗氧化和糖基化作用處徑，包括?；撬幔⑺酒チ?、氨基胍等7-8.通過過氧化氫酶基因重組腺病毒抑制氧化劑導(dǎo)致的晶狀體混濁和晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡，為該領(lǐng)域的研究提供了新思路.中藥治療AR的制劑品種很多，但各外用藥物的組成中，大多都含有促進(jìn)吸收類藥和營(yíng)養(yǎng)代謝類藥.各藥再按不同的組方配上活血祛瘀藥、清熱藥等，制成散劑或水劑，用以涂眼或點(diǎn)眼，少數(shù)采用注射或是結(jié)合內(nèi)服中西藥來(lái)治療.但由于研究方法的局限性，中藥治療白內(nèi)障科學(xué)的研究機(jī)制還有待進(jìn)一步討論.預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障藥物的研究主要包括抑制

10、晶狀體上皮細(xì)胞、抗代謝藥物、肝素、免疫藥物等.研究具有細(xì)胞選擇性的單克隆抗體是目前醫(yī)學(xué)界的熱門課題，利用基因工程技術(shù)將外源性基因?qū)刖铙w上皮細(xì)胞并使其穩(wěn)定表達(dá)的方法，將可能成為臨床預(yù)防后囊膜混濁的新途徑.正確的白內(nèi)障動(dòng)物模型的建立，是研究白內(nèi)障的重要根底.通過各種方法可誘發(fā)大鼠、兔、狗、小鼠、田鼠、豚鼠、猴等白內(nèi)障模型.但在實(shí)驗(yàn)研究中常用的模型包括氧化損傷性、硒性、半乳糖性、紫外線性、外傷性、鏈脲佐菌素誘發(fā)糖尿病性白內(nèi)障和糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障模型等.4展望白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是多因素綜合作用的結(jié)果，可能尋找單一因素來(lái)說明其發(fā)病過程和尋找單一因子干預(yù)白內(nèi)障形成是不現(xiàn)實(shí)的.晶狀體蛋白分子伴侶功

11、能減弱或喪失與白內(nèi)障發(fā)病親密相關(guān)，是否通過保護(hù)或者模擬晶狀體蛋白分子伴侶功能，減少由于老化過程中翻譯后修飾以及環(huán)境中理化因子對(duì)其功能的影響，從而平衡晶狀體的正常代謝，維持透明性；同時(shí)，研究早期易被翻譯后修飾的晶狀體蛋白質(zhì)，晶狀體上皮細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尋找干預(yù)因子，將為白內(nèi)障的防治提供嶄新的研究思路.肌肽作為一種抗糖基化、抗氧化和有效去除自由基的物質(zhì)，可以有效的抑止由于糖基化和激素誘導(dǎo)的酶的失活及晶狀體蛋白的修飾9-10，初步的臨床研究結(jié)果提示可能會(huì)成為一種治療白內(nèi)障的藥物.白內(nèi)障被認(rèn)為是與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病相似的一類構(gòu)象性疾病，對(duì)這些疾病及彼此聯(lián)絡(luò)的深化研究，有可能更好的說明與老化

12、相關(guān)的白內(nèi)障等一類疾病的發(fā)病機(jī)制，并尋找到作用更明確的治療方法.【參考文獻(xiàn)】1趙家良.我國(guó)白內(nèi)障盲的防治任重道遠(yuǎn)J.中華眼科雜志,2022,39(5):257-259.2何守志,李彬.我國(guó)白內(nèi)障根底研究的現(xiàn)狀和對(duì)策J.中華眼科雜志,2022,39(7):385-388.3YanH,HardingJJ,HuiYN,etal.ThedereasedhaperneativityfrystallininseleniteataratayresultfrselenitEinduedaggregatinJ.Eye,2022,17(5):637-645.4周建,惠延年,李燕,等.波形纖維蛋白在其轉(zhuǎn)基因小鼠晶狀

13、體的表達(dá)J.眼科學(xué)報(bào),1999,15:199-203.5劉燕,周健,劉新平,等.RG15的可隆及其在正常和年齡相關(guān)性白內(nèi)障晶狀體上皮細(xì)胞中的表達(dá)J.眼科研究,2022,23(3):228-231.6丁正華，嚴(yán)宏.后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制和藥物治療研究進(jìn)展J.國(guó)際眼科雜志,2022,6(3):223-236.7YanH,angJ,LiuB,etal.PrtetiveeffetfaspirinagainstdexaethasninduedataratinulturedratlensJ.phthaliRes,2022,29(inpress).8陳翠真,董冰,宋旭東,等.?；撬釋?duì)低劑量鏈脲佐菌素糖尿病性白內(nèi)障抑制作用的研究J.眼科研究,2000,18(1):38-40.9YanH,HardingJJ.arnsineprtetsagainsttheinativat