設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程

1、文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：1 / 7起草人：審核人：批準(zhǔn)人：日期：日期：日期：分發(fā)部門：行政部、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)管理部、設(shè)備工程部、口服固體制劑車間生效日期：.目的：建立設(shè)備清洗驗(yàn)證管理規(guī)程，以規(guī)范設(shè)備清洗的驗(yàn)證工作。.范圍：本規(guī)程適用于安裝試用前后設(shè)備、大修后設(shè)備、全部生產(chǎn)完成后設(shè)備清潔的 驗(yàn)證。.職責(zé)：公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證小組成員及各部門負(fù)責(zé)人對(duì)本規(guī)程的實(shí)施負(fù)責(zé)。.依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證.程序清潔驗(yàn)證定義有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。清潔驗(yàn)證注意事項(xiàng)清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、

2、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及 相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。清潔驗(yàn)證的一般要求清潔驗(yàn)證是通過文件證明清潔程序有效性的活動(dòng)，目的是確保產(chǎn)品不會(huì)受到來自 于同一設(shè)備上生產(chǎn)的其他產(chǎn)品的殘留物、清潔劑以及微生物污染；為了證明清潔程序的有效性，清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，通常應(yīng)至 少執(zhí)行連續(xù)三個(gè)成功的清潔循環(huán)；清潔驗(yàn)證計(jì)劃完成需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每 個(gè)批次后的清潔效果需及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)；根據(jù)清潔驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)，在清潔驗(yàn)證后應(yīng) 當(dāng)對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。對(duì)于專用設(shè)備，清潔驗(yàn)證可以不必對(duì)活性成分進(jìn)行考察，但必須考慮清潔劑殘留 以及潛在的微

3、生物污染等因素，對(duì)于一些特殊的產(chǎn)品，還應(yīng)考察降解產(chǎn)物；對(duì)于沒有與藥物成分接觸的設(shè)備，清潔驗(yàn)證可以不必對(duì)活性成分進(jìn)行考察，但必文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：2 / 7須考慮清潔劑殘留及微生物污染等因素；清潔驗(yàn)證中需對(duì)下列放置時(shí)間進(jìn)行考察，進(jìn)而確定常規(guī)生產(chǎn)中設(shè)備的放置時(shí)間：設(shè)備最后一次使用與清潔之間的最大時(shí)間問隔（“待清潔放置時(shí)間”）設(shè)備清潔后至下次使用的最大時(shí)間問隔（“清潔后放置時(shí)間”）當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批 次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)依據(jù)（最長(zhǎng)連續(xù)生產(chǎn)周期）清潔驗(yàn)證流程汗發(fā)腦段博活SOP汗發(fā)腦段tKr設(shè)第取樣由母嬸米面設(shè)第取樣由母

4、嬸米面第計(jì)H確上得的希糊 號(hào)雪博特雇 *選定學(xué)感物點(diǎn) 清潔附加與制WtJJj 能 Ji法開維持證方嘉付好曜祥 Mb清潔驗(yàn)證前提條件清潔規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，包括關(guān)鍵清潔程序的參數(shù)范圍完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括關(guān)鍵操作、設(shè)備、物料包括活性成分、試劑、輔料、清潔 劑以及其他可能影響到清潔效果的參數(shù)）；分析方法經(jīng)過驗(yàn)證；取樣方法及取樣回收率已經(jīng)驗(yàn)證和批準(zhǔn)；文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：3 / 7驗(yàn)證方案已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括接受標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證設(shè)備制粒、整粒、提升轉(zhuǎn)料、干燥設(shè)備混料設(shè)備壓片設(shè)備、包衣設(shè)備直接接觸藥品的內(nèi)包裝設(shè)備直接接觸藥品的容器其他與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備清潔驗(yàn)證的步驟產(chǎn)品分組在對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)

5、證前，首先應(yīng)依據(jù)該設(shè)備用來生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行分組。產(chǎn)品分組的原則在清潔溶劑中具有類似的溶解特性類似的管理方法和危險(xiǎn)水平使用類似的生產(chǎn)設(shè)備對(duì)具有以上相似性的產(chǎn)品，可將其設(shè)為同一組，并依照此原則對(duì)所有產(chǎn)品進(jìn)行分組，而同一組的產(chǎn)品，其生產(chǎn)設(shè)備清洗，采取同樣的清潔方法。在使用同樣清潔方法的同一組產(chǎn)品中，選擇一個(gè)產(chǎn)品作為驗(yàn)證參照物；驗(yàn)證參照物的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品中活性成分的溶解性、基于各品種活性成分的毒性數(shù)據(jù)（LD5。計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品生產(chǎn)后設(shè)備的清潔難易程度進(jìn)行綜合評(píng)估，選擇風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)最大的。當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時(shí)，需再次進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，確定是否需要進(jìn)行清 潔再驗(yàn)證。設(shè)備分組以下情況可分為一組相同的幾何形狀，

6、相同的特性，設(shè)備材料的構(gòu)成相同或相似，尺寸接近，所生產(chǎn)的產(chǎn)品相同或相似。對(duì)同一組設(shè)備，選擇相對(duì)最難清潔的一臺(tái)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，最難清潔的設(shè)備可文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：4 / 7考慮直接接觸藥品部位的幾何形狀最復(fù)雜，設(shè)備表面存在的死角最多等因素。分析方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，具體驗(yàn)證方法參照分析方法驗(yàn)證管理規(guī)程。取樣方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。取樣回 收率一般不得低于50%多次取樣回收率的RS大于20%取樣方法及取樣位置棉簽取樣法：取樣棉簽應(yīng)不易脫落纖維，能很好被清洗劑所濕潤(rùn)，不對(duì)清潔驗(yàn) 證的檢測(cè)產(chǎn)生影響，且有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，能對(duì)設(shè)備

7、表面產(chǎn)生一定的壓力和摩擦力。 取樣時(shí)用清潔或含有乙醇的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè) 定，取樣部位必須選擇機(jī)械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物沾污的地方作為清洗的驗(yàn) 證關(guān)鍵點(diǎn)，取樣面積一般為25cm2/棉簽，固體口服制劑生產(chǎn)所用的設(shè)備，如壓片設(shè)備、包 衣設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、顆粒內(nèi)包裝設(shè)備等，一般采用棉簽法。取樣點(diǎn)的設(shè)置、取樣工具：必要時(shí)繪制取樣部位圖，取樣點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)是最難清 潔的部位，一般來講，可選擇清潔的死角、表面不光滑的地方、幾何形狀最復(fù)雜的地方等; 驗(yàn)證方案中，應(yīng)詳細(xì)列出各取樣位置以及選擇理由；取樣工具（包括尺寸大?。?yīng)明確進(jìn) 行規(guī)定，必要時(shí)取樣工具應(yīng)進(jìn)行滅

8、菌處理。清潔驗(yàn)證化學(xué)可接收標(biāo)準(zhǔn)基于毒性數(shù)據(jù)（LD50）標(biāo)準(zhǔn)最大允許殘留量：LD50 0.0005 70 BS 106MAC50-MDD SFMAC最大允許殘留量，mgLD50 :清洗前產(chǎn)品，mg/kg0.0005:是個(gè)經(jīng)驗(yàn)值，來源于Layton開發(fā)的動(dòng)物模型70：成年人的平均重量，kgBS1青洗后產(chǎn)品的量小批重量，用grams表示。MDD青洗后產(chǎn)品的最大日劑量，用grams表示。SF:對(duì)于藥品，安全因子為1000文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：5 / 7每棉簽（25cm2）最大允許量Ls：MAC 10002Ls25 cm ESLs： 25cm2 的接受限度 n g/25 cm2M

9、AC: 最大允許殘留量，mg產(chǎn)品的共用面積，cm225cm 2:每個(gè)棉簽的擦拭面積。E :取樣回收率紫外分光光度法：以稀釋劑為空白，以棉簽的稀釋液為樣品在紫外一可見光波長(zhǎng)范圍內(nèi)某一波長(zhǎng)處測(cè)定 吸收度，A樣0 0.05abs。具體的波長(zhǎng)根據(jù)測(cè)試的活性物質(zhì)性質(zhì)而定，若清潔驗(yàn)證的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了 該活性物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)，則采用該波長(zhǎng)作為測(cè)試波長(zhǎng)；若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定測(cè)試波長(zhǎng)，則 采用掃描的方法在不同波長(zhǎng)處測(cè)試吸收值，將最大吸收值時(shí)的波長(zhǎng)作為測(cè)試波長(zhǎng)。清潔驗(yàn)證微生物可接受標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法為菌落計(jì)數(shù)法（CFU。微生物檢驗(yàn)的取樣位置應(yīng)為微生物的可能最差區(qū)域, 可選擇較難靠近的地方以及可收集水的的排水區(qū)域等

10、，微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn) 行。棉簽可接受標(biāo)準(zhǔn)： 50CFU棉簽接受標(biāo)準(zhǔn)為目測(cè)無可見異物。屬于半定量標(biāo)準(zhǔn)，是限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。清潔驗(yàn)證設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清 潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但不能作為單一可接受標(biāo) 準(zhǔn)使用，必須配合其他可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。清潔時(shí)限和清潔有效期的確定清潔時(shí)限在清潔驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)同時(shí)驗(yàn)證生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的時(shí)間問隔，以評(píng)估此時(shí)間對(duì)清潔效 果的影響。清潔有效期文件名稱：設(shè)備清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：頁(yè)碼：6 / 7已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)存放時(shí)間，一般在清潔完成后，每間隔一定時(shí)間在清 潔驗(yàn)證取樣的另外

11、一處類似最難清洗部位采用棉簽法取樣進(jìn)行微生物限度檢查，直至微生 物限度檢查接近清潔驗(yàn)證的微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)，即為清潔的有效期限，清潔有效期驗(yàn) 證應(yīng)連續(xù)3次以上。驗(yàn)證報(bào)告當(dāng)清潔驗(yàn)證結(jié)束后，要由驗(yàn)證小組成員對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行總結(jié)、評(píng)價(jià)、整理后得出結(jié)論，并行成驗(yàn)證報(bào)告，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行。清潔驗(yàn)證注意事項(xiàng)如無法采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。對(duì)于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的 方式替代清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行。在清潔驗(yàn)證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)，即計(jì)算限度時(shí)，表面積應(yīng)當(dāng)考慮所有與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面積之和。驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動(dòng)化程度。當(dāng)采用自動(dòng)化清潔方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)所用清 潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗(yàn)證；當(dāng)使用人工清潔程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)估影響清潔效果的 各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度（如淋洗時(shí)間等），對(duì)于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。再驗(yàn)證周期