齊魯醫(yī)學期-警惕米卡芬凈誘發(fā)溶血的嚴重不良反應

1、警惕米卡芬凈誘發(fā)溶血的嚴重不良反應Tomoko Nanri, et al. Int J Hematol (2009) 89:139141Leukemia Research 34 (2010) e60e612012年05月幻燈僅供內(nèi)部學習參考內(nèi)容提要米卡芬凈誘發(fā)溶血后果嚴重米卡芬凈誘發(fā)溶血的機制22021/9/30Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. Clin Microbiol Infect. 2010;16(9):1343-53.棘白菌素類抗真菌活性卓越真菌細胞膜磷脂雙分子層-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚

2、糖合成酶GS棘白菌素 (卡泊芬凈、米卡芬凈）抑制葡聚糖合成酶，破壞細胞壁細胞壁32021/9/30米卡芬凈作為棘白菌素類的一員安全性又如何呢？42021/9/30米卡芬凈誘發(fā)溶血病例患者，男，51歲?；加屑毙运柘蛋籽。ˋML）。該患者在住院第7天接受緩解誘導治療（伊達比星+阿糖胞苷）。第27天患者出現(xiàn)肺炎（WBC 0.2*109/L），予以抗生素和米卡芬凈（150mg/d）治療。第29天停用米卡芬凈改為伏立康唑治療。第37天患者胸部CT提示多處真菌球后予以米卡芬凈與伏立康唑聯(lián)合治療。米卡芬凈開始滴注15分鐘后，患者出現(xiàn)黑朦、低血壓、室顫、心跳驟停。米卡芬凈即刻停止輸注，并開始胸外按壓、電除顫

3、、機械通氣等搶救治療。注射甲基強的松龍1克。15分鐘后患者出現(xiàn)血紅蛋白尿，提示患者突發(fā)戴昂血管內(nèi)溶血。8小時后患者血紅蛋白從11.2g/L降至7.9g/L，總膽紅素為4.9mg/dL，LDH為3783U/L。48小時后，患者出現(xiàn)腎功能衰竭，后予以持續(xù)血液透析2周至腎功能恢復。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.52021/9/30米卡芬凈誘發(fā)溶血病例患者，男，62歲，有20年骨髓增生異常綜合征病史。該患者因高熱住院治療，當時白細胞數(shù)為1.2*109/L。胸部CT提示左下肺團塊影。3天抗生素治療無效后，予以米卡芬凈150mg作為經(jīng)驗性治療。住院

4、第11天，患者停用米卡芬凈。第15天，患者再次出現(xiàn)高熱后米卡芬凈再次應用。米卡芬凈（150mg）滴注90分鐘后，患者出現(xiàn)血紅蛋白尿。4小時后，總膽紅素為4.0mg/dl，LDH為1249U/L。當時懷疑米卡芬凈誘發(fā)溶血，予以甲基強的松龍1克治療。第26天，患者LDH恢復至201U/L，無溶血癥狀。第27天肌酐為3.15mg/dl，第40天降至1.17mg/dl?；颊哂枰钥股睾头⒖颠蛑委熀蠓窝缀棉D(zhuǎn)。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.62021/9/30米卡芬凈誘發(fā)溶血病例Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(

5、2):e60-1.患者，男，69歲。有骨髓增生異常綜合征病史，患者于2008年6月接受骨髓移植手術，術前曾予以氟達拉濱和白消安治療。術后患者出現(xiàn)移植排斥?；颊哂?009年1月22日再次入院行骨髓移植手術。住院期間出現(xiàn)不明原因高熱，予以頭孢吡肟和米卡芬凈150mg/d（經(jīng)驗治療）。治療后4天，患者高熱好轉(zhuǎn)。2009年2月25日，予以米卡芬凈50mg（術前預防治療），4小時后患者出現(xiàn)疲勞、頭暈、嘔吐等癥狀及血紅蛋白尿。第二天，患者血紅蛋白從8.6g/dl急劇下降至7.3g/dl，網(wǎng)織紅細胞數(shù)占為19.4%。伴多器官功能衰竭。72021/9/302009.1.22發(fā)熱經(jīng)驗治療：頭孢吡肟+米卡芬凈治療

6、4天后發(fā)熱好轉(zhuǎn)2009.2.25預防治療：米卡芬凈4小時后疲勞頭暈嘔吐血紅蛋白尿2009.2.26血紅蛋白下降多器官功能衰竭第一次用藥第二次用藥Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1.病例3-第二次應用米卡芬凈后出現(xiàn)臨床癥狀82021/9/30病例3-第二次應用米卡芬凈后肌酐、總膽紅素、LDH急劇上升2009年2月25日，患者第二次應用予以米卡芬凈（50mg），4小時后患者出現(xiàn)疲勞、頭暈、嘔吐等癥狀及血紅蛋白尿。第二天，患者血紅蛋白從8.6g/dl急劇下降至7.3g/dl，網(wǎng)織紅細胞數(shù)占為19.4%。伴多器官功能衰竭。LDH：乳酸脫氫酶Yoshiz

7、awa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1.肌酐總膽紅素肌酐/總膽紅素（mg/dl）92021/9/30臨床懷疑：米卡芬凈誘發(fā)溶血102021/9/30溶血是米卡芬凈嚴重不良反應之一FDA警告：米卡芬凈可能誘發(fā)溶血日本國內(nèi)報道：2004年米卡芬凈誘發(fā)溶血性貧血出現(xiàn) 6例/drugsatfda_docs/label/2007/021506s009lbl.pdfPharmaceuticals and Medical Devices Agency. .pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0706004.pdf112021/9/30米卡芬凈溶血貧血肝功能

8、損害腎功能損害影響治療方案/死亡 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 米卡芬凈誘發(fā)的溶血對血液病患者的巨大危害122021/9/30內(nèi)容提要米卡芬凈誘發(fā)溶血后果嚴重米卡芬凈誘發(fā)溶血的機制132021/9/30藥物性溶血的機制藥物性溶血機制可分為四種：（1）非免疫型蛋白吸附型（2）半抗原型（3）免疫復合物型（4）自身抗體型Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 馬艷.檢驗醫(yī)學.2007;22(1);90 起病急劇，迅速引起臟器衰竭，危及生命142021/9/30免疫復合物型溶血的機制原理Nan

9、ri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. ； 閆雪蓮.藥物不良反應雜志.2009;11(6);420-424Charles H Packman.Immune Haemolytic Anaemia.ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES 細胞膜抗體藥物膜蛋白反復應用藥物刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體與該藥物或其代謝產(chǎn)物形成免疫復合物，并與紅細胞膜上的特異性靶蛋白結(jié)合，激活補體，導致紅細胞破裂，引起溶血反應。152021/9/30診斷藥物性溶血的重要依據(jù)抗人球蛋白試驗抗人球蛋白實驗（AGT）：又稱Coombs試驗，是診斷自身免疫性溶血性貧血的金

10、標準。AGT分為直接抗人球蛋白試驗(DAT)和間接抗人球蛋白試驗(IAT)直接抗人球蛋白試驗：是檢查被檢紅細胞上有無不完全抗體間接抗人球蛋白試驗：是檢查血清中游離的不完全抗體徐艷.實用醫(yī)技雜志.2006;13(18);3327張勇萍.細胞與分子免疫學雜志.2011;27(11);1245-1246162021/9/30米卡芬凈誘發(fā)的溶血為免疫復合物型直接抗人球蛋白試驗(DAT)MCFG：米卡芬凈；PBS：磷酸鹽緩沖鹽水；+：紅細胞聚集程度；H：溶血直接AGT試驗結(jié)果陽性提示米卡芬凈誘發(fā)的溶血為免疫復合物型。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.

11、 溶血患者血清樣本健康人血清樣本樣本1樣本2樣本1樣本2MCFG60 min at 37(2+/H)(2+/H)(-)(-)DAT(3+)(3+)(-)(-)PBS60 min at 37(-)(-)(-)(-)DAT(-)(-)(-)(-)172021/9/30米卡芬凈溶血風險持續(xù)時間長出現(xiàn)溶血后6周的血清標本AGT試驗結(jié)果陽性抗體持續(xù)時間至少6周以上提示米卡芬凈誘發(fā)溶血風險是持續(xù)存在的Yoshizawa S.Leuk Res.2010 Feb;34(2):e60-1.182021/9/30米卡芬凈中國說明書對溶血的警告米開民說明書192021/9/30米卡芬凈溶血機制是其特有還是棘白菌素類普遍存在？202021/9/30免疫復合物型溶血是只針對米卡芬凈，卡泊芬凈無該溶血機制37AGT溶血患者甲血漿+米卡芬凈3+3+血漿+米卡芬凈+補體4+4+血漿+卡泊芬凈+補體00溶血患者乙血漿+米卡芬凈4+3+血漿+米卡芬凈+補體2+1+血漿+卡泊芬凈+補體00間接抗人球蛋白試驗(IAT)溶血患者抗體與卡泊芬凈無交叉反應，說明米卡芬凈誘導的抗體其結(jié)構(gòu)與其他棘白菌素類不同，提示該溶血機制是米卡芬凈獨有的。Nanri T.Int J Hematol.2009 Ma