免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件

1、免疫應(yīng)答的分子機(jī)制免疫應(yīng)答的分子機(jī)制第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答 是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識(shí)別“自己”與“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護(hù)機(jī)體免受抗原異物的侵襲。第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答 是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答負(fù)應(yīng)答體液免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答自身耐受自身免疫超敏反應(yīng)免疫缺陷免疫應(yīng)答類型正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答負(fù)應(yīng)答體液免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的一般規(guī)律免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和場(chǎng)所 免疫細(xì)胞相互作用（物質(zhì)基礎(chǔ)） 外周

2、免疫器官（場(chǎng)所）免疫應(yīng)答的基本過程 感應(yīng)階段、增生和分化階段、效應(yīng)階段。免疫應(yīng)答的一般規(guī)律免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和場(chǎng)所 免疫應(yīng)答的基本過程免疫應(yīng)答的基本過程免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件第二節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答又稱細(xì)胞免疫TCR的T細(xì)胞是參與特異性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞群第二節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答又稱細(xì)胞免 雙識(shí)別 即TCR識(shí)別具有雙重特異性，既識(shí)別抗原肽表位，也識(shí)別自身MHC分子多態(tài)性部位鏈可變區(qū)的CDR1和CDR2結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合MHC分子和抗原肽的兩端；CDR3結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合位于抗原肽中央的T細(xì)胞表位 CD4+T細(xì)胞 識(shí)別抗原肽-MHC II類分子復(fù)合物；

3、CD8+T細(xì)胞 識(shí)別抗原肽-MHC I類分子復(fù)合物 T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原 雙識(shí)別 即TCR識(shí)別具有雙重特異性，既識(shí)別抗原肽表位，也免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫突觸（ T細(xì)胞突觸）概念：是指T細(xì)胞在和抗原提呈細(xì)胞識(shí)別結(jié)合的過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。免疫突觸（ T細(xì)胞突觸）概念：是指T細(xì)胞在和抗原提呈細(xì)胞識(shí)別組成：TCR-抗原肽-MHC復(fù)合物、T細(xì)胞膜輔助分子（如CD4和CD8）和相應(yīng)配體、細(xì)胞黏附分子。功能：增強(qiáng)TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親和力和促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)分子轉(zhuǎn)導(dǎo)。免疫突觸（ T細(xì)胞突觸）組成：TCR

4、-抗原肽-MHC復(fù)合物、T細(xì)胞膜輔助分子（如CD免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件（一）T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合T細(xì)胞利用細(xì)胞表面的黏附分子（LFA-1、CD2）與APC表面相應(yīng)配基（ICAM-1、LFA-3）結(jié)合。這種結(jié)合是可逆而短暫的,僅是為T細(xì)胞表面TCR提供特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽的機(jī)會(huì)。T細(xì)胞識(shí)別抗原的過程（一）T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合T細(xì)胞利用細(xì)胞表面的黏附分子T細(xì)胞識(shí)別抗原的過程TCR一旦遭遇特異性抗原肽則發(fā)生特異性結(jié)合CD3分子傳遞特異性識(shí)別信號(hào)CD4和CD8是TCR識(shí)別抗原的輔助受體，分別識(shí)別MHCII類分子和MHCI類分子（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合T細(xì)胞識(shí)

5、別抗原的過程TCR一旦遭遇特異性抗原肽則發(fā)生特異性結(jié)T細(xì)胞活化的信號(hào)要求T細(xì)胞的第一激活信號(hào) TCR結(jié)合抗原肽-MHC復(fù)合物，CD4、CD8分別識(shí)別MHC-II和MHC-I分子T細(xì)胞的第二激活信號(hào) 又稱共刺激信號(hào) B7/CD28 LFA-3 /CD2 LFA-1 /ICAM-1 VLA-4/VCAN-1細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）T細(xì)胞活化的信號(hào)要求T細(xì)胞的第一激活信號(hào) TCR結(jié)合抗原肽免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件活化的T細(xì)胞還表達(dá)CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但與CD28分子的作用相反，CTLA

6、-4與配基結(jié)合后可向T細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。若TCR特異性識(shí)別并結(jié)合抗原肽的過程中缺乏共刺激信號(hào)，則導(dǎo)致T細(xì)胞失能T細(xì)胞活化的信號(hào)要求活化的T細(xì)胞還表達(dá)CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制受體交聯(lián) 抗原+TCR使TCR位置和構(gòu)型發(fā)生改變，TCR發(fā)生聚集，即受體交聯(lián)。TCR胞外部分與抗原肽特異性結(jié)合，胞內(nèi)部分太短；CD3是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子受體交聯(lián)導(dǎo)致細(xì)胞膜的離子通道開放；受體（CD3、CD4/CD8）胞內(nèi)段相互接觸，活化胞內(nèi)信號(hào)蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化 T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制受體交聯(lián) 抗原+TCR使TCR位置

7、T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制轉(zhuǎn)錄因子活化 活化的轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合，通過增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞內(nèi)基因活化 TCR識(shí)別抗原肽后，啟動(dòng)胞內(nèi)活化信號(hào)傳遞，激活胞內(nèi)一系列酪氨酸酶和多種細(xì)胞因子基因，從而推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入分裂周期，出現(xiàn)克隆擴(kuò)增并向效應(yīng)細(xì)胞分化。T細(xì)胞活化的胞內(nèi)分子機(jī)制轉(zhuǎn)錄因子活化 活化的轉(zhuǎn)錄因子與相受體交聯(lián)PTK活化轉(zhuǎn)錄因子活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄MAP激酶活化途徑PLC-活化途徑受體交聯(lián)PTK活化轉(zhuǎn)錄因子活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄MAP激酶活化途徑免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件T細(xì)胞的增殖、分化多種細(xì)胞因子參與的增殖分化過程，其

8、中IL-2是最重要的T細(xì)胞增殖因子CD4+ T細(xì)胞的增殖分化CD8+ T細(xì)胞的增殖分化Th細(xì)胞非依賴性Th細(xì)胞依賴性T細(xì)胞的增殖、分化多種細(xì)胞因子參與的增殖分化過程，其中IL-免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)分別由CD4+ Th和CD8+ CTL 細(xì)胞介導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞毒作用過程分三時(shí)期效-靶細(xì)胞結(jié)合：特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面的Ag肽-MHC-I類 復(fù)合物 CTL的極化：細(xì)胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)和胞質(zhì)顆粒向效-靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布致死性攻擊：靶細(xì)胞裂解死亡或凋亡CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制細(xì)胞毒作用過程分三時(shí)期CTL細(xì)胞殺

9、傷靶細(xì)胞的機(jī)制免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制穿孔素和顆粒酶途徑穿孔素由T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，存在于細(xì)胞的胞漿顆粒中。穿孔素從顆粒中釋放后，在Ca2+存在下，與靶細(xì)胞膜結(jié)合并聚合形成跨膜通道，最終介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解。顆粒酶是存在于T細(xì)胞和NK細(xì)胞的胞漿顆粒中的一類絲氨酸蛋白酶，在介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡中起重要作用。Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制穿孔素和顆粒酶途徑免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制Fas(CD95)/FasL途徑激活的Tc細(xì)胞迅速表達(dá)FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)凋亡基因，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制F

10、as(CD95)/FasL途徑免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的其它機(jī)制 分泌TNF-激發(fā)Ca2+依賴性的拓?fù)洚悩?gòu)酶和核酸酶釋放TNF相關(guān)蛋白Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的其它機(jī)制 分泌TNF-Tc細(xì)胞殺傷靶的特點(diǎn)具有特異性受MHC-I類分子限制可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞，殺傷效率高Tc細(xì)胞殺傷靶的特點(diǎn)具有特異性CD4+Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，發(fā)揮效應(yīng)CD4+Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因Th1細(xì)胞誘生IFN- 激活M CD40L-CD40 Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSF 新M生成 TNF-、TNF- 促M(fèi)黏附、游走Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用Th

11、1細(xì)胞誘生IFN-Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSFTh1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1細(xì)胞、CTL等增殖，從而放大免疫效應(yīng)促使B細(xì)胞產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1細(xì)胞、CTTh1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生LT、TNF- ，活化中性粒細(xì)胞 ，促進(jìn)其殺傷病原體Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生LT、TNF- ，活化中性免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件抗感染 胞內(nèi)感染的病原體抗腫瘤 Tc細(xì)胞作用免疫損傷 參與DTH、移植排斥反應(yīng)、自身免疫病T細(xì)胞效應(yīng)的生物學(xué)意義T

12、細(xì)胞效應(yīng)的生物學(xué)意義第3節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答又稱體液免疫（humoral immunity）第3節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答又稱體液免疫（humoral i二、B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答TI抗原（某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B細(xì)胞，無須T細(xì)胞輔助。TI抗原分為TI-1和TI-2抗原。TI-1抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答 高濃度TI-1抗原（絲裂原）可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增生和分化；而低濃度TI-1抗原還需與BCR結(jié)合，故只能使相應(yīng)B細(xì)胞克隆活化。TI-1抗原單獨(dú)不能誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗原親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成。二、B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答TI抗原（某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白及TI-2抗原誘導(dǎo)

13、的B細(xì)胞應(yīng)答 TI-2抗原多屬細(xì)菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)。使成熟的抗原特異性B細(xì)胞的SmIg發(fā)生廣泛交聯(lián)。生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬，TI-2直接誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，抗體與細(xì)菌結(jié)合發(fā)揮調(diào)理作用，促進(jìn)吞噬。B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答TI-2抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答 TI-2抗原多屬細(xì)菌胞壁與莢免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件TI-2抗原，有多個(gè)重復(fù)排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)TI-2抗原，有多個(gè)重復(fù)排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件B細(xì)胞對(duì)TD抗原的特異性識(shí)別 BCR復(fù)合物是識(shí)別的基礎(chǔ)，BCR識(shí)別的抗原無須APC細(xì)胞進(jìn)行加工處理。BCR識(shí)別抗原有兩個(gè)作用： BCR特異性結(jié)

14、合抗原，Ig、Ig傳遞活化信號(hào)通過受體介導(dǎo)的胞吞作用攝取抗原，并進(jìn)行加工、處理和提呈。B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對(duì)TD抗原的特異性識(shí)別 B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B細(xì)胞活化的第一信號(hào) BCR直接識(shí)別抗原產(chǎn)生的信號(hào)B細(xì)胞共受體的作用 CD19/CD21/CD81/Leu13形成B細(xì)胞活化共受體CD32對(duì)第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)作用B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B細(xì)胞活化的第一信號(hào) BCR直接識(shí)別抗B細(xì)胞活化需要的信號(hào) B細(xì)胞活化的第二信號(hào) 最重要的是CD40/CD40L，可誘導(dǎo)靜止期B細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增生周期；可介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡；可抑制生發(fā)中心的B細(xì)

15、胞發(fā)生凋亡。B細(xì)胞活化需要的信號(hào) B細(xì)胞活化的第二信號(hào) 免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞漿區(qū)ITAM磷酸化PLC活化途徑B細(xì)胞被激活SyK被募集并磷酸化MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞漿免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件TH細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用TH細(xì)胞的激活 初次免疫應(yīng)答由DC負(fù)責(zé)攝取處理抗原；再次免疫應(yīng)答由B細(xì)胞內(nèi)吞抗原，將抗原加工處理成小肽片段，以MHC II-Ag形式提呈給TH細(xì)胞。TH細(xì)胞提供B細(xì)胞第二活化信號(hào) 活化的T

16、細(xì)胞表達(dá)CD40L與B細(xì)胞表面CD40分子結(jié)合產(chǎn)生第二活化信號(hào)。TH細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用TH細(xì)胞的激活 初次免疫應(yīng)答由DTH細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用TH細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用激活的Th細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，輔助細(xì)胞活化、增生、分化。TH細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用TH細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心B細(xì)胞可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變、受體編輯、 Ig 類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力的成熟及記憶B細(xì)胞形成等變化B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心B細(xì)胞可發(fā)生體細(xì)胞高頻

17、突變體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟體細(xì)胞高頻突變?cè)诿看渭?xì)胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個(gè)bp中就有一對(duì)發(fā)生突變。這種點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致突變的Ig分子。體細(xì)胞高頻突變?cè)诳乖T導(dǎo)下發(fā)生。構(gòu)成產(chǎn)生B細(xì)胞的BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答的多樣性。體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟體細(xì)胞高頻突變?cè)诿看渭?xì)胞分裂中Ig親和力成熟（affinity maturation)只有那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th細(xì)胞輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。Ig親和力成熟（affinity maturation)只有抗原受體編輯（recepotor editing)抗原受體編輯（recepo

18、tor editing)Ig類型轉(zhuǎn)換（Ig class swich)抗原激活B細(xì)胞后，膜上表達(dá)和分泌的Ig類別會(huì)從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。Ig類型轉(zhuǎn)換（Ig class swich)抗原激活B細(xì)胞后免疫應(yīng)答的分子機(jī)制課件生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞?；虺蔀橛洃浖?xì)胞離開生發(fā)中心。生發(fā)中心B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞。或成為記憶細(xì)抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律個(gè)體發(fā)育中Ig產(chǎn)生的規(guī)律；初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答的規(guī)律?？贵w產(chǎn)生的一般規(guī)律個(gè)體發(fā)育中Ig產(chǎn)生的規(guī)律；初次應(yīng)答（primary immune response）潛伏期：指抗原刺激后至檢出抗體前的階段對(duì)數(shù)期：抗體量呈冪次方增加。平臺(tái)期：血清中抗體濃度不發(fā)生變化。下降期：