B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件

1、第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件1第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫體液免疫應(yīng)答（humoral immune response，HI） B細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答。Ag B細(xì)胞活化、增殖、分化 漿細(xì)胞 抗體Ag ：TD-Ag B細(xì)胞活化需要Th2細(xì)胞輔助 TI-Ag B細(xì)胞活化不需要T細(xì)胞輔助HI：初次應(yīng)答 初次應(yīng)答APC是DC和M 再次應(yīng)答 再次應(yīng)答APC是Bm，發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換 和親和力成熟IntroductionB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件2體液免疫應(yīng)答（humoral immune response感應(yīng)階段抗原的處理、呈遞

2、反應(yīng)階段效應(yīng)B細(xì)胞的形成增殖以及記憶B細(xì)胞的形成效應(yīng)階段效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體抗體與抗原結(jié)合第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答Phases of humoral immune responsesB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件3感應(yīng)階段抗原的處理、呈遞反應(yīng)階段效應(yīng)B細(xì)胞的形成增殖效應(yīng)階段B細(xì)胞由BCR識(shí)別抗原 BCR：mIg + Ig/Ig 未成熟B：mIgM 成熟B: mIgM，mIgD一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件4B細(xì)胞由BCR識(shí)別抗原一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別B淋巴細(xì)胞一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：BCR不僅能識(shí)別蛋白抗原，還能識(shí)別多肽、

3、核酸、多糖類、脂質(zhì)和小分子化合物BCR可特異性識(shí)別完整抗原的天然構(gòu)象，或識(shí)別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象BCR識(shí)別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性B細(xì)胞與T細(xì)胞識(shí)別同一抗原的不同表位（epitope, B細(xì)胞表位，T細(xì)胞表位)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件5一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：B淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件 BCR識(shí)別抗原的作用：1.產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào) 2.將抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物提呈給Th細(xì)胞識(shí)別 活化的T細(xì)胞給B細(xì)胞提供第二信號(hào)一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

4、課件7 BCR識(shí)別抗原的作用：一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別B淋巴細(xì)信號(hào)1：BCR直接識(shí)別抗原表位 （Ig、Ig將信號(hào)1傳入B細(xì)胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81信號(hào)2： T細(xì)胞 B細(xì)胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1細(xì)胞因子：IL-4、5、6二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件8二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件8（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)1.信號(hào)1：BCR直接識(shí)別抗原表位（Ig、Ig將信號(hào)1傳入B細(xì)胞中） 二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件9（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋

5、巴細(xì)胞（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào) 2.B細(xì)胞活化輔助受體 由CD21、 CD19、CD81以非共價(jià)鍵結(jié)合而成加強(qiáng)由BCR復(fù)合物傳導(dǎo)的信號(hào)，降低抗原激活B細(xì)胞的閾值，提高B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性。二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件10（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào) 二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B一、B細(xì)胞活化的第一信號(hào) 2.B細(xì)胞活化輔助受體 （1）CD21：CR2與C3d結(jié)合（抗原或抗原抗體復(fù)合物-C3d)；胞漿區(qū)無酪氨酸殘基，不能傳遞活化信號(hào) 二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件11一、B細(xì)胞活化的第一信號(hào)二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介（一）B細(xì)胞活化

6、的第一信號(hào) 2.B細(xì)胞活化輔助受體（2）CD19：胞漿區(qū)有9個(gè)保守的Tyrosine殘基。CD19胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子（lyn,fyn等），從而加強(qiáng)膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(3)CD81: 穩(wěn)定CD19/CD21/CD81復(fù)合物二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件12（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào) 二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B思考：若將小鼠的C3，CR2或CD19基因敲除，對(duì)小鼠的免疫功能有什么影響？（共受體使B細(xì)胞活化信號(hào)增強(qiáng)1000倍）二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件13思考：二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課BCR識(shí)別

7、抗原后，抗原與BCR交聯(lián)參與抗原識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜分子發(fā)生多聚作用BCR- Ig/ Ig 與CD21/CD19/CD81聚合多聚化的結(jié)果: Syk家族（類似于ZAP-70)的成員彼此成簇，相互磷酸化，PTK激活B細(xì)胞第一活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件14BCR識(shí)別抗原后，抗原與BCR交聯(lián)B細(xì)胞第一活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)二B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件15B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件15BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 抗原對(duì)B細(xì)胞識(shí)別結(jié)構(gòu)的交聯(lián)蛋白酪氨酸激酶Syk活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子和基因激活B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件16BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)

8、導(dǎo)途徑抗原對(duì)B細(xì)胞識(shí)別結(jié)構(gòu)的交聯(lián)蛋白酪B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件17B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件17B細(xì)胞T細(xì)胞抗原識(shí)別受體BCRTCR轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)分子Ig/IgCD3ITAM（p）化后第一個(gè)被募集的PTKSykZAP-70輔助受體CD19/21/81CD4/CD8BCR復(fù)合物與T細(xì)胞復(fù)合物介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的比較B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件B細(xì)胞T細(xì)胞抗原識(shí)別受體BCRTCR轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)分子Ig/Ig（二）B細(xì)胞活化信號(hào)2：信號(hào)1：BCR直接識(shí)別抗原決定基 （Ig、Ig將信號(hào)1傳入B細(xì)胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81信號(hào)2： Th細(xì)胞 B細(xì)胞 CD40L CD40 ICAM

9、-1，2，3 LFA-1細(xì)胞因子：IL-4、5、6第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件19（二）B細(xì)胞活化信號(hào)2：第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)Two-Signal Model of Humoral Immune Response二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件20Two-Signal Model of Humoral I第1信號(hào)第2信號(hào)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型CD40-CD40LTh沒有Th細(xì)胞的幫助BBIFN-g , IL-4, IL-5第1信號(hào)MHC-II/抗原肽 / TCRCD4無反應(yīng)狀態(tài)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件21第1

10、信號(hào)第2信號(hào)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型CD40-CD40LTTD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號(hào) Th與B細(xì)胞直接接觸、釋放細(xì)胞因子（三）T細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件22TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與Th細(xì)胞為B細(xì)1.初始Th細(xì)胞激活2.Th細(xì)胞與特異性B細(xì) 胞的結(jié)合3.特異性B細(xì)胞活化Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞活化的輔助B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件1.初始Th細(xì)胞激活Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞活化的輔助B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)The interactions of helper T cells and B cells in lym

11、phoid tissuesB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件24The interactions of helper T cBm 細(xì)胞B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件25Bm 細(xì)胞B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件25三、B細(xì)胞的增殖和終末分化靜息B細(xì)胞活化B細(xì)胞增殖分化漿細(xì)胞Ab 第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答記憶性B細(xì)胞B細(xì)胞激活、增殖與分化過程中，都需要Th細(xì)胞的輔助。Th對(duì)B細(xì)胞的輔助：外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件26三、B細(xì)胞的增殖和終末分化第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟毛細(xì)血管后小靜脈次級(jí)淋巴濾泡（生發(fā)中心）初級(jí)

12、淋巴濾泡淺皮質(zhì)區(qū)深皮質(zhì)區(qū)輸入淋巴管靜脈動(dòng)脈B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件27四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟毛細(xì)血管后小靜脈次級(jí)淋巴濾泡（B細(xì)胞在生發(fā)中心分化成熟Ag組織DC捕捉、加工Ag局部淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū) B細(xì)胞穿越HEVT細(xì)胞區(qū)， DC捕捉 帶特異性 BCR的B被捕捉， 表達(dá)特異性TCR T細(xì)胞 B活化 Th 活化 漿細(xì)胞 部分B進(jìn)入初級(jí)淋巴濾泡， 產(chǎn)生抗體（少） 分裂增殖，形成生發(fā)中心 參與即刻防御B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件28B細(xì)胞在生發(fā)中心分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件28 Dark zone 生發(fā)中心母細(xì)胞Centroblast為主， 極強(qiáng)的分裂能力，但無mIg表達(dá)

13、. 少量FDC（Follicular DC）. Light zone 生發(fā)中心細(xì)胞Centrocyte聚集，體積小， 細(xì)胞分裂能力弱，再度mIg表達(dá)，陽性選擇。 眾多FDC（FDC高表達(dá)CD21，與C3d-Ag/Ab復(fù)合物結(jié) 合；FcR與Ag/Ab復(fù)合物結(jié)合）、Th。 大多數(shù)細(xì)胞凋亡（不與Ag結(jié)合，無第一信號(hào)）。 生發(fā)中心的組成B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件29 Dark zone生發(fā)中心的組成B淋巴細(xì)胞介四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課抗原選擇親和力成熟類別轉(zhuǎn)換寡克隆性中央母細(xì)胞中央細(xì)胞體細(xì)胞高頻突變

14、易染體巨噬細(xì)胞（生發(fā)中心中，含不規(guī)則碎片）B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件抗原選擇寡克隆性中央母細(xì)胞中央細(xì)胞體細(xì)胞高頻突變易染體巨噬細(xì)（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟 體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)：生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變。 特點(diǎn)：（1）Ag誘導(dǎo)下發(fā)生； （2）只發(fā)生在生發(fā)中心； （3）作用于成熟B已重排過的V基因； （4）點(diǎn)突變方式（主要）； （5）CDR的核苷酸序列容易發(fā)生突變； （6）產(chǎn)生Ig親和力成熟現(xiàn)象。 體細(xì)胞高頻突變與Ig基因重排導(dǎo)致的多樣性一起，導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分

15、化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件32（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟 體細(xì)胞高頻突變與B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件33B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件33抗體親和力成熟（affinity maturation) 只有表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞才能有效 地結(jié)合抗原，在特異性Th輔助下增殖并產(chǎn)生 高親和力的抗體. Most B cells with BCRs, which couldnt bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted. 四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件34抗體親

16、和力成熟（affinity maturation)四、Affinity = attractive and repulsive forcesAbAgHigh AffinityAbAgLow AffinityAffinityStrength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining siteB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件Affinity = attractive and reB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件36B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件36（二）Ig類別轉(zhuǎn)換（class

17、switching） B 細(xì)胞在IgV 基因重排后，其子代細(xì)胞均表達(dá)同一IgV 基因，但其重鏈Ig C基因的表達(dá)在經(jīng)抗原刺激時(shí)是可變的。 特點(diǎn)：Ag誘導(dǎo)產(chǎn)生；接受Th1 / Th2分泌的CKs調(diào)節(jié)。四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件37（二）Ig類別轉(zhuǎn)換（class switching）四、B細(xì)Class switching in immunoglobulin heavy chain genesB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件38Class switching in immunoglobuB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件39B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件39B淋巴

18、細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件 IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph nodeB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件41 IgA+ plasma cells in green（三）漿細(xì)胞的形成 漿細(xì)胞又稱抗體形成細(xì)胞（antibody forming cell，AFC),是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。（四）記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生 進(jìn)入血液再循環(huán) 表達(dá)CD27, 較高CD44四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件42（三）漿細(xì)胞的形成四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟B淋巴細(xì)胞介根據(jù)

19、激活B細(xì)胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1抗原和TI-2抗原兩類TI-1抗原：細(xì)菌胞壁成分（LPS）。 高濃度誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖、分化（絲裂原受體結(jié)合抗原）。 低濃度誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞活化（BCR結(jié)合抗原）.TI-2抗原：莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，只能激活成熟的B細(xì)胞。第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件43根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1第二節(jié) BB淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件44B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件44激活特點(diǎn)： TI-1：B細(xì)胞表位+B細(xì)胞絲裂原高濃度時(shí)，致多細(xì)胞克隆活化；低濃度時(shí)，只有帶Ag特異BCR的B才能活化；無

20、需Th參加成熟或不成熟B細(xì)胞均可被TI-1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM；不能形成免疫記憶 TI-2：重復(fù)B表位，多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，注意表位密度誘導(dǎo)調(diào)理作用無T細(xì)胞條件下不能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生（原理不明）第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件45激活特點(diǎn)：第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件46第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件47B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件47臨床意義病原體TI-Ag濃度低，直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，不需T

21、h，故早于TD-Ag誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。細(xì)菌有莢膜多糖TI-2抗原，抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬和消化。由TI-2Ag誘導(dǎo)的抗體能迅速與多糖抗原結(jié)合，利于吞噬。第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件48臨床意義第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體（一）初次免疫應(yīng)答primary response潛伏期對(duì)數(shù)期平臺(tái)期下降期（二）再次應(yīng)答 二次免疫應(yīng)答secondary response 或 回憶應(yīng)答 anamnestic response第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件49（一）初次免疫應(yīng)答primary response第三節(jié) 體Primary immune response，APC是DC。Secondary immune response，APC