腦紅蛋白：內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子

1、腦紅蛋白：內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子【摘要】腦組織缺血、缺氧及其他損傷可以觸發(fā)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制來防止腦損傷，理解這些機(jī)制可對相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病采取新的治療措施。腦紅蛋白neurglbin，ngb主要表達(dá)于腦組織神經(jīng)元中，腦組織缺血、缺氧可誘導(dǎo)ngb的表達(dá)，增加ngb的表達(dá)可使神經(jīng)元的損害降低；反之，降低ngb表達(dá)可增加神經(jīng)元的損害。本文對近年來ngb的相關(guān)進(jìn)展作簡要綜述?！娟P(guān)鍵詞】腦紅蛋白缺血缺氧腦神經(jīng)保護(hù)珠蛋白家族是一類廣泛存在于細(xì)菌、真菌、動植物中的氧合亞鐵血紅素蛋白，其功能包括：結(jié)合氧及轉(zhuǎn)運(yùn)氧，去除一氧化氮n活性成分或解毒作用，氧感受器功能等。腦紅蛋白neurglbin，ngb屬于珠蛋白家族的成員，

2、具有珠蛋白的根本構(gòu)造，即1個(gè)血紅素構(gòu)造和蛋白質(zhì)肽鏈，主要存在于大腦中。由于ngb的神經(jīng)元定位1和可能的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子的功能2，成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。自從2000年burester首次報(bào)告ngb以來1，對ngb進(jìn)展了大量的研究，但是關(guān)于它的功能及作用機(jī)制仍不甚明了。研究ngb結(jié)合氧的特征及其與肌紅蛋白、血紅蛋白的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，ngb可能對低氧損傷下的腦組織具有保護(hù)作用，ngb在發(fā)揮腦組織的保護(hù)作用時(shí)可能有兩個(gè)過程：ngb表達(dá)的誘導(dǎo)與隨之而來的保護(hù)性活動。本文就誘導(dǎo)ngb表達(dá)的損傷因素及ngb在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)防止受缺血、缺氧及其他形式損害中可能存在的功能進(jìn)展綜述。1誘導(dǎo)ngb表達(dá)的損傷因素1.

3、1低氧對ngb表達(dá)的影響sun等2觀察了ngb與皮質(zhì)細(xì)胞缺氧之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨缺氧時(shí)間的增加，ngb表達(dá)呈逐漸增高的趨勢，認(rèn)為低氧可以誘導(dǎo)培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞ngbrna和蛋白的表達(dá)。li等3將大鼠置于持續(xù)性及連續(xù)性的低氧環(huán)境下，發(fā)如今持續(xù)性的低氧環(huán)境下ngbrna和ngb表達(dá)增加，而在連續(xù)性低氧環(huán)境下ngbrna和ngb表達(dá)僅細(xì)微增加。shidt-kastner等4認(rèn)為對于培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞株來說，低氧可誘導(dǎo)ngb的表達(dá)，由此可見低氧可誘導(dǎo)ngbrna和ngb的表達(dá)。但也有試驗(yàn)證明低氧并不能誘導(dǎo)ngb表達(dá)增高。aen等5觀察發(fā)現(xiàn)，慢性長期低氧條件下小鼠腦內(nèi)ngb的表達(dá)無增加。hundahl等

4、6通過對小鼠研究，發(fā)現(xiàn)短期低氧并不能改變ngb在腦中及視網(wǎng)膜中的表達(dá)程度，結(jié)合aen等5的研究得出結(jié)論為純低氧因素對活體內(nèi)ngb的表達(dá)并無調(diào)節(jié)作用。1.2缺血對ngb表達(dá)的影響在腦缺血情況下，腦組織中ngbrna程度增加2，7-8，神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中ngb的免疫反響增強(qiáng)2。但hundahl等9通過研究自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)缺血并不能使腦中ngb的表達(dá)發(fā)生明顯變化。shidt-kastner等4對短暫大鼠腦缺血研究認(rèn)為：缺血不能增加哺乳動物大腦ngb的表達(dá)。部分腦缺血的同時(shí)，往往伴有缺氧損害。在上述缺血、缺氧情況下，ngb的反響不同，這可能與它們所依賴的試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀嘘P(guān)。研究認(rèn)為：低氧誘導(dǎo)ngb的表達(dá)，

5、可能與缺氧時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子hypxiainduiblefatr，hif有關(guān)。目前認(rèn)為，hif-1在缺氧應(yīng)答中居于核心地位，hif-1作為一個(gè)多功能的轉(zhuǎn)錄因子，對紅細(xì)胞生成素ep、血管內(nèi)皮生成因子vegf、糖酵解酶類和n合酶等的基因轉(zhuǎn)錄均有調(diào)節(jié)作用，hif-1是低氧及ngb誘導(dǎo)的中介者，但是這樣的聯(lián)絡(luò)至今未被證實(shí)。hifl的誘導(dǎo)子，如鈷和去鐵敏deferxaine，dfx等，均能使ngb基因表達(dá)增強(qiáng)。另外，在ngb基因5端非編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)了多條hif1結(jié)合位點(diǎn)一樣序列，提示ngb可能為hif1的靶基因。對于低氧誘導(dǎo)ngb表達(dá)的詳細(xì)機(jī)制至今仍不清楚。2對缺氧與氧化損傷的保護(hù)以上發(fā)現(xiàn)可將ngb歸類為氧誘導(dǎo)

6、蛋白家族。sun等2通過反義寡聚脫氧核酸轉(zhuǎn)染培養(yǎng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ngb表達(dá)較未轉(zhuǎn)染組明顯下降，ngb表達(dá)下降在缺氧環(huán)境下加速了神經(jīng)細(xì)胞的死亡，通過ngb表達(dá)重組質(zhì)粒pdna-ngb轉(zhuǎn)染hn33細(xì)胞顯示，轉(zhuǎn)染后hn33細(xì)胞的ngb表達(dá)明顯高于對照組，發(fā)現(xiàn)ngb過量表達(dá)可降低缺氧環(huán)境下的細(xì)胞死亡。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中用ngbtat治療培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞，降低了細(xì)胞對氧的敏感性10。由此可見，ngb對缺氧性損傷的腦細(xì)胞有保護(hù)作用。herld等11研究認(rèn)為，ngb可能是一種毒性物質(zhì)的清道夫，去除缺氧性腦病體內(nèi)的氧化產(chǎn)物，如n、h22、n2等。frdel等12進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，認(rèn)為ngb在抵御氧化損傷中起重

7、要作用。3對缺血的保護(hù)純?nèi)毖跣該p傷并不常見，但缺氧常伴缺血表現(xiàn)。為研究ngb在缺血性腦損傷中的功能，sun等13通過腦室注入ngb反義寡脫氧核苷酸，大鼠中動脈閉塞后腦梗死面積增加；給予表達(dá)ngb的腺病毒載體后與對照組比較，梗死灶體積減小50%。khan等14研究顯示過分表達(dá)ngb的轉(zhuǎn)基因小鼠，可以降低腦梗死體積，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，心臟中過分表達(dá)ngb可以降低冠脈閉塞后的心梗面積，提示ngb在缺血時(shí)的保護(hù)效應(yīng)可以同樣出現(xiàn)于非神經(jīng)細(xì)胞。4對神經(jīng)退行性變的保護(hù)ngb能保護(hù)細(xì)胞抵抗非低氧性損傷12，ngb可能具有廣泛的內(nèi)源性保護(hù)功能，并不僅局限于對缺血、缺氧性損傷的保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)染了ngb的p12嗜鉻細(xì)胞

8、瘤細(xì)胞可以降低對淀粉樣蛋白的敏感性，該蛋白與阿爾茨海默病有關(guān)，ngb可能在其他神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病中也有功能，如遺傳性ferritinpathy病人的殼核ngb過分表達(dá)，這樣可能會減輕由細(xì)胞內(nèi)鐵超載所導(dǎo)致的損傷15。綜上所述，ngb是一個(gè)新的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子，其表達(dá)受低氧、部分缺血，或其他病理生理學(xué)因素影響，ngb保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血、缺氧及神經(jīng)退性行變損害。但對于損傷如何誘導(dǎo)ngb及其保護(hù)神經(jīng)損傷的機(jī)制，目前知之甚少。今后，對于ngb保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞機(jī)制的研究及哪些疾病與其有關(guān)聯(lián)，可能是這一領(lǐng)域我們所要面臨的主要挑戰(zhàn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1burestert,eihb,reinhardts,etal.a

9、verte-brateglbinexpressedinthebrainj.nature,2000,407(6803):520-523.2suny,jink,ax,etal.neurglbinisup-regulatedbyandprtetsneurnsfrhypxi-isheiinjuryj.prnatlaadsiusa,2001,98(26):15306-15311.3lir,leesk,puranfarf,etal.hypxiadiffe-rentiallyregulatestheexpressinfneurglbinandyt-glbininratbrainj.brainres,2022

10、,1096(1):173-179.4shidt-kastnerr,haberkap,shitz,etal.neurglbinrnaexpressinaftertransientglbalbrainisheiaandprlngedhypxiainellulturej.brainres,2022,1103(1):173-180.5aenpp,sheltnj,getshs,etal.neurglbin,anveleberftheglbinfaily,isex-pressedinfalreginsfthebrainj.jhistheyt-he,2002,50(12):1591-1598.6hundah

11、l,stltenberg,faga,etal.effetsfshrt-terhypxianneurglbinlevelsandlalizatininusebraintissuesj.neurpathlapplneurbil,2022,31(6):610-617.7鄧美玉,張成崗,王春麗,等.大鼠缺氧缺血性腦損傷腦組織中腦紅蛋白基因表達(dá)的變化j.中華病理學(xué)雜,2002,31(3):261-262.8尚愛加,周定標(biāo),高艷,等.沙鼠前腦缺血后腦紅蛋白的表達(dá)變化j.中華醫(yī)學(xué)雜志,2022,84(6):1390-1392.9hundahl,kelsenj,kjaerk,etal.desneur-glbi

12、nprtetneurnsfrisheiinsult?aquantitativeinvestigatinfneurglbinexpressinfllingtransientainspntaneuslyhypertensiveratsj.brainres,2022,1085(1):19-27.10zhugy,zhusn,luzy,etal.translatinandneurprtetiveprpertiesftransativatr-f-transriptinprtein-transdutindain-neurglbinfusinprteininpriaryulturedrtialneurnsj.bitehnlapplbi-he,2021,49(pt1):25-33.11herlds,faga,eberre,etal.reativitystudiesfthefe()andfe()nfrsfhuanneur-glbinrevealaptentialrleagainstxidativestressj.jbilhe,2022,279(22):22841-22847.12frdele,thijsl,artinet,etal.neurglbinandytglbinverexpressinprtets