清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)管理程序

1、清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)管理程序Cleaning validation SMP制定人 Prepared by年 月 日制定部門Department 質(zhì)量部審核部門Review UnitQC生產(chǎn)部審核人 Reviewed by審核日期 Reviewed Date批準(zhǔn)人 Approved by批準(zhǔn)日期Approved Date生效日期 Effective Date冉審閱日期 Review before分發(fā)部門Distribution1.目的 PURPOSE提供指導(dǎo)方針，以規(guī)范清潔驗(yàn)證需要進(jìn)行的活動(dòng)及程序。.范圍 SCOPE適用于本公司在 GMP生產(chǎn)過程中，所有存在潛在污染風(fēng)險(xiǎn)階段的清洗驗(yàn)證。.職責(zé) RESPO

2、NSIBILITYQA:質(zhì)量保證負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的制定，負(fù)責(zé)組織清潔驗(yàn)證活動(dòng)。QC:負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證文件，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，以及驗(yàn)證過程中的取樣與分析。PD:負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證文件，并對(duì)清洗工藝及相關(guān)的提供技術(shù)支持。Quality VP :質(zhì)量副總負(fù)責(zé)所有確認(rèn)和驗(yàn)證文件的批準(zhǔn)。.術(shù)語 DEFINITIONCleaning 清洗清洗可定義為除去產(chǎn)品或非產(chǎn)品污染，包括除去表面的殘留以有效地降低總污染和與下一個(gè)產(chǎn)品的交叉污染。清洗可使用清洗劑，如表面活性劑或消毒劑。清洗的目的是除去產(chǎn)品和非產(chǎn)品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、總污染和與下一種物料潛在的交叉污染。. PROCEDURE 程序Cleaning Val

3、idation Project Plan (VPP)清洗驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃工廠的生產(chǎn)設(shè)施/公用系統(tǒng)/設(shè)備都要制定一個(gè)清洗驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃以規(guī)定驗(yàn)證的范圍和 進(jìn)度。成立清洗驗(yàn)證項(xiàng)目組，項(xiàng)目組一般由QA、QC、生產(chǎn)、設(shè)備人員組成。清洗驗(yàn)證項(xiàng)目組負(fù)責(zé)清洗驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃的建立。清洗驗(yàn)證計(jì)劃至少 3年修訂一次，或者根據(jù)需要隨時(shí)修訂。清洗驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)驗(yàn) 證清洗驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃的更新。清潔驗(yàn)證的一般要求清潔程序通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，以證明清潔程序的有效性和重現(xiàn)性。一般來說，清潔驗(yàn) 證應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染及物料易夾帶給原料藥質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及步驟。對(duì)于專用生產(chǎn)線或設(shè)備（指用于同一品種的生產(chǎn)），要求至少作連續(xù) 3次的清潔驗(yàn)證。對(duì)

4、于專用生產(chǎn)線或一臺(tái)非專用設(shè)備（指用于多品種生產(chǎn)），每種產(chǎn)品都必須做驗(yàn)證，且要求至少作3次的清潔驗(yàn)證。設(shè)備使用完后應(yīng)及時(shí)清洗，若使用放置一段時(shí)間才清洗，應(yīng)對(duì)清洗效果進(jìn)行評(píng)估或驗(yàn) 證。因?yàn)榉胖脮r(shí)間不同，對(duì)于同一清洗方法，清洗效果可能會(huì)不同。當(dāng)設(shè)備用于同一中間體或 API生產(chǎn)時(shí)，連續(xù)使用一段時(shí)間后（一個(gè)生產(chǎn)周期），為了防止污染物、殘留物及降解物聚結(jié)對(duì)后續(xù)產(chǎn)品造成污染，必須規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的最多批數(shù)（或時(shí)間），并驗(yàn)證。設(shè)備清洗后，在使用前會(huì)存放一定時(shí)間，在存放期內(nèi)，設(shè)備可能會(huì)受到污染，因此， 需要對(duì)清洗后設(shè)備的存放時(shí)間 /效期進(jìn)行驗(yàn)證。清潔殘留驗(yàn)證對(duì)于非專用生產(chǎn)線或非專用設(shè)備（指用于多品種生產(chǎn)），每種產(chǎn)品

5、都必須做驗(yàn)證，且要求至少作3次的清潔驗(yàn)證。在進(jìn)行清洗殘留驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)對(duì)以下項(xiàng)目進(jìn)行研究和確認(rèn)：確認(rèn)清洗驗(yàn)證目標(biāo)物/參照物當(dāng)清潔程序清潔的不只是一種物料時(shí)，即多個(gè)原料藥或中間體都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)， 而該設(shè)備用同一個(gè)程序清洗，那么就要選擇代表性的中間體或原料藥來作為清洗驗(yàn)證 的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解性、清洗難度及依據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出來的殘留物的 限量來做選擇。對(duì)于原料藥合成過程中使用到的試劑和溶劑也應(yīng)進(jìn)行研究確認(rèn)；清潔劑的選擇：清潔劑選擇一般應(yīng)遵循以下幾個(gè)原則：清潔劑不得對(duì)設(shè)備的材質(zhì)產(chǎn)生影響清潔劑本身易于清除安全、無毒：參照ICHQ3c :殘留溶劑指南；經(jīng)濟(jì)實(shí)惠取樣方法的確定和分析方法驗(yàn)證,取樣

6、方法確定：取樣方法一般采用棉簽擦拭取樣、淋洗液取樣、或者棉簽擦拭和淋洗 液相結(jié)合；也可采用其他可供選擇方法，如萃取法；擦拭工具確定：常用的擦拭工具為藥簽，在一定長(zhǎng)度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉 纖維的織物，藥簽應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解，不棉簽容易脫落纖維，能被擦拭溶劑良 好地潤(rùn)濕；有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力；能 同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾；擦拭溶劑確定：溶劑用于擦拭時(shí)溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來 以便檢測(cè)。用于擦拭和清洗過程使用的溶劑可以相同也可不同。一般為水、有機(jī)溶劑 或兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。溶劑

7、不得在設(shè)備上遺 留有毒物質(zhì)；應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。, 取樣方法驗(yàn)證：清潔驗(yàn)證所用的取樣方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以證明其適用性。一般通過百 分回收率來研究確定所用溶劑是否能達(dá)到對(duì)殘留物的萃取回收能力，通常對(duì)回收率要 求不低于70%。如果達(dá)不到此標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)選用溶解度更大的其他溶劑來提高此方法的回 收率。擦拭法回收率測(cè)定：將一定量產(chǎn)品（5倍限度量）均勻涂抹在模擬的一定面積的某種材料內(nèi)表面，材質(zhì)類似棉簽取樣設(shè)備（如不銹鋼、玻璃、塑料） ，干燥后，用棉簽取樣 法取樣，對(duì)棉簽用適應(yīng)白的溶劑萃取，作 HPLC或UV檢測(cè)，計(jì)算回收率和回收率的 RSD ,重復(fù)驗(yàn)證3次； 分析方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法對(duì)被

8、檢測(cè)物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性，靈敏度。方法驗(yàn)證還包括精密度、檢測(cè)限、線性范圍、回收率試驗(yàn)。對(duì)用于清潔驗(yàn)證的方法的定量要求不必象成品質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)菢訃?yán)格。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50-150%,代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可與取樣的回收率結(jié)合進(jìn)行；清潔驗(yàn)證設(shè)備的確定清潔驗(yàn)證設(shè)備確定：清潔驗(yàn)證應(yīng)涵蓋所有共用的設(shè)備，包括下一生產(chǎn)品種直接接觸的 設(shè)備（如反應(yīng)釜、干燥器等），也包括下一生產(chǎn)品種不直接接觸物料的設(shè)備（如：地槽、母液灌等）。對(duì)于直接接觸物料的額設(shè)備盡可能采用擦拭和淋洗液相結(jié)合的方法。當(dāng)不存在不易清潔的部位，如干燥機(jī)、混合機(jī)，可不需要進(jìn)行淋洗液取樣。當(dāng)不能夠進(jìn)行淋洗的設(shè)備，

9、如粉碎機(jī)，只進(jìn)行棉簽擦拭。當(dāng)擦拭取樣不可行時(shí)（如管路、管道過濾器），或不直接接觸物料的設(shè)備（如離心機(jī)、地槽等），只進(jìn)行淋洗液取樣。共用設(shè)備面積的確定：應(yīng)通過計(jì)算生產(chǎn)一批物料可能接觸到的最大共用面積，來計(jì)算 最終的擦拭和淋洗液限度。應(yīng)測(cè)定每個(gè)設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積（包括管道等），以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品接觸面積測(cè)定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不需要絕對(duì)的精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化 成基本幾何圖形以便于計(jì)算和測(cè)量。測(cè)量的原始記錄和計(jì)算應(yīng)作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。根據(jù)各個(gè)設(shè)備的表面積計(jì)算生產(chǎn)一批產(chǎn)品和另一產(chǎn)品總的共用面積。取樣點(diǎn)確定擦拭取樣點(diǎn)確定關(guān)鍵部位。最難清潔的部位：死角、清潔劑不易清潔到的部位、壓力小和流

10、速很低的部位、管徑 變化處、容易吸附殘留物的部位。設(shè)備中不同材質(zhì)且具有代表性的部位。取樣點(diǎn)的方便性淋洗液取樣點(diǎn)確定：根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或 幾個(gè)排水口為取樣口。淋洗液的用量一般應(yīng)小于最小生產(chǎn)批量，如大于生產(chǎn)批量，應(yīng)在限度計(jì)算時(shí)進(jìn)行折算?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)確定：可接受標(biāo)準(zhǔn)一般包括以下幾點(diǎn)目測(cè)檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備表面無可見殘留物；目檢是最簡(jiǎn)單，且能直觀、定性地評(píng)估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗(yàn)證的清潔程序在 執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差，對(duì)于日常監(jiān)控是有價(jià)值的。因此清潔驗(yàn)證應(yīng)要求在清潔完成 或某些步驟完成后檢查不得有可見的殘留物化學(xué)殘留限度：殘留物限度應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行、可檢驗(yàn)的、可驗(yàn)證的

11、?？筛鶕?jù)原料藥藥理、 毒性或生理活性來制定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。清潔劑殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)：參照 ICHQ3C :殘留溶劑指南。微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)棉簽擦試微生物限度標(biāo)準(zhǔn)為一般為細(xì)菌總數(shù)W 25CFU/25 cm 2；微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。因我公司最終的淋洗液為純化 水，所以淋洗水的微生物限度可參照純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度項(xiàng)，微生物限度設(shè)定為小于50CFU/ml （純化水微生物限度警戒線）。專用生產(chǎn)線或設(shè)備清潔驗(yàn)證：進(jìn)行專用生產(chǎn)線或設(shè)備的清潔驗(yàn)證，參考非專用生產(chǎn)線 或設(shè)備清潔殘留的研究項(xiàng)目即可。對(duì)于專用設(shè)備的清潔殘留，只需將上一品種在下一品種的殘留設(shè)

12、定10ppm即可?；瘜W(xué)殘留可接受限度的確定FDA在其清潔規(guī)程驗(yàn)證檢查指南中指出： “FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或 限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，所以企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性建立科學(xué)合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)。2007年ECA專家組就API的清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了科學(xué)合理的識(shí)別：認(rèn)為科學(xué)合理 的API清潔驗(yàn)證可接受限度應(yīng)采用以下原則項(xiàng)目制劑產(chǎn)品API (ECA)CHIRAL 計(jì)戈 I日治療法1/10001/1001/1000毒性數(shù)據(jù)法SF=1000SF=10SF=100一般限度10ppm100ppm100ppm清潔驗(yàn)證殘留可接受限度的確定通常，

13、清潔驗(yàn)證殘留限度的由以下三種方法進(jìn)行確定，CHIRAL將分別按照以下三種方法進(jìn)行殘留限度的計(jì)算，選取其中最為嚴(yán)格的結(jié)果作為最終確定的限度?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)的計(jì)算方法基于日治療劑量 Based on Therapeutic Daily DoseMACO =TDD previous MACO =SF TDD nextMACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (previous)最大允許殘留量TDDprevious: Standard therapeutic

14、dose of the investigated product (in the same dosage form as TDDnext)上一品種的標(biāo)準(zhǔn)日劑量TDDnext: Standard therapeutic dose of the daily dose for the next product 下品種的 標(biāo)準(zhǔn)日劑量MBS: Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)下一品種的最小批產(chǎn)量SF: Safety factor (normally 1000 is used in calculations

15、 based on TDD)安全因子(通常為1000 )基于毒T數(shù)據(jù) Based on T oxicological DataLD 50( g / kg) previous 60(kg / person)NOEL tp2000MACO =NOEL MBSSF TDD MACO =NOEL MBSSF TDD nextMACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (previous)前一品種最大允許殘留量NOEL: No Observed Effect

16、Level 無顯著作用水平LD50: Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal (mouse,rat etc.)and the way of entry (IV, oral etc.) is important.半數(shù)致死量60 kg : 60 kg is the weight of an average adult成人平均體重2000 : is an empirical constant經(jīng)驗(yàn)常數(shù)TDDnext: Largest normal daily dose for the next product下產(chǎn)品

17、的最大日齊 U 量MBS : Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)下一產(chǎn)品的最小批產(chǎn)量SF: Safety factor 安全因子基于殘留物濃度限度法 General limit如果基于生物活性或毒性數(shù)據(jù)不能得到或計(jì)算的結(jié)果明顯不合理，可通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定一個(gè)殘留物殘留在下一產(chǎn)品的濃度限度。按照ICH指南Q3a新原料藥中的雜質(zhì)和 FDA的有關(guān)規(guī)定：原料中單個(gè)未知雜質(zhì)的 含量應(yīng)不大于0.10%(1000ppm),對(duì)于日劑量超過 2g的API,其中單個(gè)未知雜質(zhì)不得 超過0.05% ( 500ppm

18、),如果不考慮毒性，上一品種清洗殘留的限度可設(shè)定小于 500ppm.一些清潔清洗驗(yàn)證指南建議，制劑生產(chǎn)清潔驗(yàn)證時(shí)基于殘留限度法進(jìn)行限度確定時(shí)，一般建議采用10ppm的原則，但對(duì)于原料藥，我們認(rèn)為100Ppm的限度標(biāo)準(zhǔn)是合理的。擦拭/淋洗液取樣殘留確定基于5.3.1的3種允許殘留的計(jì)算方法，我們最終選取最嚴(yán)格的一個(gè)作為殘留物的限 度，以此限度計(jì)算最終的擦拭 /淋洗液樣品的可接受值。擦拭殘留限度計(jì)算：允許殘留量/總共用面積淋洗液殘留計(jì)算：允許殘留量 X取樣面積/總共用面積/淋洗液體積 取樣面積是淋洗液所經(jīng)過設(shè)備的總的內(nèi)表面積。清潔周期驗(yàn)證：當(dāng)設(shè)備用于同一中間體或 API生產(chǎn)時(shí)，連續(xù)使用一段時(shí)間后(

19、一個(gè)生產(chǎn)周期)，為防止污染物、殘留物及降解物聚集對(duì)后續(xù)產(chǎn)品造成污染，必須規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的最多批數(shù)(或時(shí)間)，并驗(yàn)證。根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝來確定發(fā)生產(chǎn)品降解風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最高的工序或步驟。如物 料干燥過程殘留物在清潔周期內(nèi)持續(xù)處于高溫條件下，物料處于該條件下降解的風(fēng)險(xiǎn) 水平高；取該工序/步驟的殘留物進(jìn)行檢測(cè)，可接受標(biāo)準(zhǔn)為樣品不產(chǎn)生降解清潔有效期驗(yàn)證設(shè)備清洗后，在使用前會(huì)存放一定時(shí)間，在存放期內(nèi)，設(shè)備可能會(huì)受到污染，因此，需要對(duì)清 洗后設(shè)備的存放時(shí)間/效期進(jìn)行驗(yàn)證。一般地，只對(duì)生產(chǎn)環(huán)境由特殊要求的區(qū)域進(jìn)行清潔有效期 的驗(yàn)證，包括原料藥的精制、干燥、混合、包裝階段，即為潔凈區(qū)的設(shè)備。設(shè)備清洗后，主要可

20、能受外源性物質(zhì)和微生物滋生的影響。對(duì)于外源性物質(zhì)，潔凈區(qū)外的設(shè)備的物料都要經(jīng)過過濾后進(jìn)入潔凈區(qū)，所以其污染的 風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備清潔后處于封閉體系，可能帶來的外源性物質(zhì)污染 也是可接受的。對(duì)于微生物污染：潔凈區(qū)設(shè)備清潔后，雖然所處環(huán)境為密閉體系，但微生物仍可能會(huì) 在設(shè)備表面滋生，對(duì)最終產(chǎn)品的微生物污染由一定的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于微生物污染的研究， 可通過擦拭取樣來檢測(cè)微生物水平，根據(jù)最終的微生物檢測(cè)結(jié)果來確定清潔有效期。清潔時(shí)機(jī)驗(yàn)證設(shè)備使用完后應(yīng)及時(shí)清洗，若使用放置一段時(shí)間才清洗，應(yīng)對(duì)清洗效果進(jìn)行評(píng)估或驗(yàn)證。因?yàn)?放置時(shí)間不同，對(duì)于同一清洗方法，清洗效果可能會(huì)不同?？赏ㄟ^換產(chǎn)清潔的殘留檢測(cè)來

21、確定 清潔程序?qū)υO(shè)備使用后放置的一定時(shí)間仍然是有效的。清洗驗(yàn)證方案及報(bào)告每個(gè)清洗驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃的實(shí)施應(yīng)由一個(gè)或一個(gè)以上的方案進(jìn)行描述。并形成報(bào)告。清潔驗(yàn)證方案及報(bào)告一般應(yīng)包括以下內(nèi)容，但可以根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。驗(yàn)證I述：對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)要的描述驗(yàn)證目的：確定進(jìn)行清潔驗(yàn)證的目的驗(yàn)證組織：列出參加驗(yàn)證人員的名單，說明參加者所屬的部門和各自的職責(zé)驗(yàn)證計(jì)劃：確定驗(yàn)證的時(shí)間安排驗(yàn)證范圍：確定驗(yàn)證涉及的范圍驗(yàn)證次數(shù)：確定所需要驗(yàn)證的次數(shù)回收率測(cè)定：確定擦拭過程能夠達(dá)到的回收率清洗驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)因素識(shí)別：對(duì)清潔進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別確定需要進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定原則：確定清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的采用的方法及原則驗(yàn)證可接受限度的評(píng)估：通過對(duì)設(shè)備流程、清潔過程及取樣方法進(jìn)行分析對(duì)清潔驗(yàn)證的可接受限度評(píng)估，以確定最科學(xué)合理的可接受限度清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：明確通過評(píng)估得到的最終的清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)取樣過程：用示意圖、文字等指明取樣點(diǎn)的具體位置和取樣計(jì)劃。檢查取樣順