作用于膽堿受體藥物

1、關(guān)于作用于膽堿受體的藥物第1頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2擬 膽 堿 藥（cholinomimetic drugs）第2頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四目的要求【掌握】1.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng) 2.新斯的明的作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用 3.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療【熟悉】1.膽堿受體激動藥的分類及代表藥物2.乙酰膽堿的藥理作用【了解】1. 乙酰膽堿和煙堿的作用2. 膽堿酯酶的作用，水解乙酰膽堿的過程3第3頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第一節(jié) 擬膽堿藥分類：1、受體激動藥 1

2、）M、N受體激動藥：Ach、氨甲酰膽堿 2）M 受體激動藥：毛果蕓香堿 3）N 受體激動藥：煙堿 2、AchE抑制藥（抗膽堿酯酶藥） 1）易逆性：新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明 2）難逆性：敵百蟲、沙林、梭曼4第4頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四5【作用機(jī)制】 直接興奮M、N膽堿受體，產(chǎn)生M、N樣作用無使用價(jià)值，為藥理學(xué)研究的工具藥M、N膽堿受體激動劑乙酰膽堿（acetylcholine, Ach)第5頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【藥理作用】1、M樣作用iv.，小劑量心臟：心率，心肌收縮力，傳導(dǎo)血管：血管舒張，BP 支氣管和胃腸道平滑?。号d奮

3、收縮泌尿道：興奮收縮瞳孔括約肌：收縮（瞳孔） 和睫狀肌：收縮（調(diào)節(jié)痙攣，近視）腺體：分泌6第6頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四72、N樣作用iv.,大劑量N1（腎上腺髓質(zhì)）：促使腎上腺髓質(zhì)釋放AdrN1 （神經(jīng)節(jié)）； 胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮收縮 腺體分泌增加 心肌收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，BP；N2：骨骼肌興奮收縮；第7頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四卡巴膽堿(carbachol，氨甲酰膽堿)激動M、N受體作用與Ach相似不被酶水解而作用時間長應(yīng)用滴眼治療青光眼手術(shù)后腹氣脹和尿潴留8第8頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期

4、四9M受體激動劑毛果蕓香堿（皮羅卡品，pilocarpine）【作用原理】興奮M受體【藥理作用】對眼和腺體選擇性高 1. 對眼的作用：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣 2. 促進(jìn)腺體分泌 3. 興奮平滑肌是生物堿，也可人工合成第9頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四1對眼部的作用(1)縮小瞳孔：激動瞳孔括約肌上的M受體瞳孔括約肌收縮瞳孔瞳孔括約肌,M受體瞳孔開大肌,受體受Adr能N支配興奮時輻射肌收縮瞳孔擴(kuò)大受膽堿能N支配興奮時環(huán)狀肌收縮瞳孔縮小10第10頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四11睫狀肌上皮細(xì)胞分泌虹膜血管內(nèi)液體滲出房水瞳孔前房后房鞏膜靜脈竇血循

5、環(huán)前房角間隙2降低眼內(nèi)壓 1）房水的生成和循環(huán)途徑 第11頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【降低眼壓的原理】毛果蕓香堿激動M受體瞳孔括約肌收縮虹膜向中心拉緊根部變薄前房角間隙擴(kuò)大房水經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇降低眼壓懸韌帶晶狀體睫狀肌虹膜12第12頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四 視力的調(diào)節(jié)：晶狀體的屈光度屈光度高近視屈光度低遠(yuǎn)視晶狀體的屈光度則由睫狀肌與懸韌帶來的調(diào)節(jié)3、調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊。13第13頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四14調(diào)節(jié)痙攣的原理： 興奮M受體睫狀肌(環(huán)狀肌）興奮，懸韌帶松弛，晶狀體向前凸出屈

6、光度視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊不清。環(huán)狀肌和輻射肌：以環(huán)狀肌為主,受膽堿能M支配,興奮時環(huán)狀肌收縮-懸韌帶松弛第14頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2.對腺體作用以增加汗腺、唾液腺的分泌最為明顯對淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體及呼吸道腺體分泌也有增加作用15第15頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四 1青光眼閉角型，開角型早期定義：一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關(guān)的臨床征群或眼病。癥狀：視神經(jīng)乳頭的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。視野可全部喪失，終至失明。特點(diǎn)：迅速(無季胺基團(tuán),易透過角膜進(jìn)入眼房)、溫和、短暫 2虹膜睫狀體炎 與擴(kuò)瞳

7、藥阿托品交替應(yīng)用 3. 其他口腔干燥癥及阿托品中毒的解救【用途】16第16頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【不良反應(yīng)】眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)，但滴眼濃度過高，使睫狀肌痙攣引起眼痛等癥狀 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀滴眼時壓迫眼內(nèi)眥可用阿托品對抗17第17頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四18 膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較第18頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 【作用原理】 抑制膽堿脂酶的活性Ach破壞 血Ach 抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥 (如新斯的明)難逆性抗膽堿酯酶藥

8、(如有機(jī)磷酸酯類) 19第19頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四20抗AchE藥與Ach一樣，也能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性抑制。AchE乙酰化chE乙酸膽堿AchEAch復(fù)合物第20頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四可逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)【藥動學(xué)】 季銨類化合物，極性大口服生物利用度低，一般口服量比注射量大10倍以上不易透過血腦屏障及角膜，故對中樞及眼作用弱。21第21頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四22【作用】 1.興奮骨骼肌-最強(qiáng) 原理：抑制膽堿脂酶 促Ach釋放

9、 直接興奮N2 2興奮胃腸、膀胱平滑肌強(qiáng) 3抑制心臟第22頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【臨床用途】 1.治療重癥肌無力定義：運(yùn)動N/肌肉傳遞功能障礙性疾病 （突觸部位存在抗膽堿R的抗體，使與Ach結(jié)合R數(shù)目下降），為自身免疫性疾病癥狀：骨骼肌進(jìn)行性肌無力，眼瞼下垂，咀嚼和吞咽困難，肢體無力，嚴(yán)重時呼吸困難。23第23頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留增加胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，促進(jìn)排氣、排尿3.陣發(fā)性室上性心動過速 通過擬膽堿作用使HR4.肌松藥過量中毒解救 非除極化型肌松藥筒箭毒堿過量中毒解救5.阿爾茨海默?。ˋ

10、lzheimers disease）24第24頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四25【不良反應(yīng)】治療量：不良反應(yīng)較少過量：惡心、嘔吐、心動過緩和肌肉顫動，甚至出現(xiàn)“膽堿能危象”解救方法：阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥 禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞和支氣管哮喘第25頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四其他常用易逆性膽堿酯酶抑制藥比較第26頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四難逆性抗膽堿酯酶藥-有機(jī)磷酸酯類中毒有機(jī)磷農(nóng)藥：有機(jī)磷與AchE結(jié)合牢固,酶失活,毒性強(qiáng).主要用作殺蟲劑.分三類： 1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)和對硫磷(1605)；

11、 2.強(qiáng)毒類:如敵敵畏； 3.低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。 神經(jīng)毒氣：沙林(sarin),塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,用作化學(xué)武器27第27頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【藥動學(xué)】有機(jī)磷酸酯類脂容性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收分布全身，以肝臟含量最高28第28頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四29【中毒原理】不可逆性抑制AchEAch破壞Ach M、N受體興奮第29頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【急性中毒癥狀】輕度中毒：M樣癥狀 中度中毒：M + N樣癥狀重度中毒：M +

12、N + 中樞癥狀 死因: 呼吸肌麻痹【慢性中毒癥狀】多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小藥物一般無效30第30頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四31作用中毒癥狀M興奮虹膜括約肌興奮睫狀肌瞳孔縮小調(diào)節(jié)痙攣增加腺體分泌流涎、口吐白沫、出汗興奮平滑肌呼吸道：分泌物增多、呼吸困難、嚴(yán)重者肺水腫胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁泌尿道：小便失禁抑制心臟心動過緩擴(kuò)張血管血壓下降N興奮神經(jīng)節(jié)1受體心動過速，血壓升高等興奮骨骼肌2受體肌肉震顫、抽搐等中樞癥狀先興奮躁動、不安、譫語、抽搐等后抑制昏迷、

13、血壓下降、呼吸衰竭等有機(jī)磷急性中毒癥狀第31頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四32 【中毒解救原則】 1.減少毒物繼續(xù)吸收 2.拮抗M樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射阿托品 3.膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療中/重度中毒 如：碘解磷定、氯解磷定 原則：聯(lián)合用藥、盡早、足量、重復(fù) 4.輔助措施：補(bǔ)液、給氧等洗胃，2%-5%碳酸氫鈉溶液、洗肥皂水或清水第32頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四33膽堿脂酶復(fù)活藥 【常用藥物】解磷定、氯磷定 【藥理作用】1恢復(fù)膽堿酯酶活性 氯解磷定與磷?；憠A酯酶中的磷?；Y(jié)合，形成氯解磷定-磷酰化膽堿酯酶復(fù)合物，再經(jīng)裂解，形成無毒的磷

14、?；冉饬锥?，同時游離出有水解ACh活性的膽堿酯酶2直接解毒 氯解磷定直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，形成的磷酰化氯解磷定經(jīng)腎排泄迅速消除肌束顫動對Ach無對抗作用，故應(yīng)合用阿托品對昏迷也有療效第33頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四34【用途】肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療。強(qiáng)調(diào)早期、足量及反復(fù)給藥的用藥原則。對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷效好；敵敵畏效差,樂果無效。對慢性中毒病例無效。第34頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四35【不良反應(yīng)】1肌內(nèi)注射時局部有輕微疼痛。2靜脈注射過快（500 mgmin）可出現(xiàn)頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及

15、心動過速等癥狀。3用藥量過大（8 g24h）反而抑制膽堿酯酶，嚴(yán)重者呈癲癇樣發(fā)作、抽搐和呼吸抑制。第35頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四36第36頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四37抗膽堿藥 （cholinocepter blocking drugs) 能與擬膽堿藥競爭膽堿受體，從而阻止擬膽堿藥發(fā)揮擬膽堿作用的藥物。 第37頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四38教學(xué)基本要求 掌握： 阿托品的作用、機(jī)制、應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉： 1.東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用 2.阿托品的合成代用品了解： 溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西

16、平的作用特點(diǎn)38第38頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【分類】 1、M受體阻斷藥-阿托品 2、N1受體阻斷藥-美加明 3、N2受體阻斷藥-琥珀膽堿 39第39頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四40顛 茄曼 陀 羅 第40頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四41（一）阿托品類生物堿包括：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿來源:阿托品：顛茄、曼陀羅、莨菪東莨菪堿：洋金花、莨菪、東莨菪山莨菪堿：唐古特莨菪第41頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四42構(gòu)效關(guān)系 由托品環(huán)與托品酸縮合而成 1、與中樞作用有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)上有否

17、氧橋氧橋中樞作用藥物有抑制東莨菪堿樟柳堿無興奮阿托品山莨菪堿第42頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四43 2、與中樞作用強(qiáng)度有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)或托品酸上有否羥基（HO-） 有羥基-中樞作用減弱 中樞興奮作用：阿托品 山莨菪堿 中樞抑制作用：東莨菪堿 樟柳堿 第43頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四44 樟柳堿 阿托品 東莨菪堿 山莨菪堿阿托品類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)第44頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【藥動學(xué)】吸收：口服易吸收, 黏膜易吸收分布：全身各組織,可通過BBB和胎盤屏障排泄：t1/2 2.5 h, 作用持續(xù)約4 h。 80

18、%經(jīng)腎排泄。少量經(jīng)消化道和乳汁排出阿托品（Atropine）45第45頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四46【作用機(jī)制】阻斷M受體【藥理作用與用途】抑制腺體分泌特點(diǎn) 唾液、汗 呼吸道/淚 胃液 胃酸0.5 mg ：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮膚干燥；1.0 mg ：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對胃酸影響小?！緫?yīng)用】麻醉前給藥嚴(yán)重盜汗及流涎癥防止分泌物阻塞呼吸道第46頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2. 對眼產(chǎn)生的作用1) 擴(kuò)大瞳孔2) 升高眼壓3) 調(diào)節(jié)麻痹47第47頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2.

19、 對眼產(chǎn)生的作用1) 擴(kuò)大瞳孔2) 升高眼壓3) 調(diào)節(jié)麻痹：視近物模糊，只固定于遠(yuǎn)視48第48頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四49擴(kuò)大瞳孔第49頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四50第50頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四51第51頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四【應(yīng)用】1) 檢查眼底2) 驗(yàn)光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗(yàn)出屈光度，目前只在兒童驗(yàn)光時使用 3) 虹膜睫狀體炎 后馬托品與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用防止虹膜與晶狀體粘連 擴(kuò)瞳,但調(diào)節(jié)麻痹維持2-3天完全恢復(fù)需7-12天52第52頁，共65

20、頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四533. 解除平滑肌痙攣特點(diǎn)：胃腸平滑肌強(qiáng)對尿道平滑肌及膀胱逼尿肌較強(qiáng)對膽道、支氣管的平滑肌較弱。子宮平滑肌影響小對處于痙攣狀態(tài)的平滑肌強(qiáng)【應(yīng)用】胃腸絞痛、膀胱刺激癥（如尿頻、尿急）較好腎或膽絞痛較差，常與度冷丁合用遺尿癥 可松弛膀胱逼尿肌第53頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四544. 對心臟的興奮作用 心率：1-2mg 加快（阻斷竇房結(jié)的M2-R ） 房室傳導(dǎo)：加快（解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用）【應(yīng)用】 1)竇性心動過緩 2)房室傳導(dǎo)阻滯和竇房阻滯及竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律第54頁，共65頁，2022年，5月2

21、0日，8點(diǎn)32分，星期四5.擴(kuò)血管-大劑量解除血管痙攣，改善循環(huán)，對皮膚血管擴(kuò)張明顯； 【機(jī)制】與抗M無關(guān)，可能為直接擴(kuò)血管【應(yīng)用】大劑量治療感染性休克（早期），但要補(bǔ)充血容量。對高熱者慎用。55山莨菪堿代替第55頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四6.興奮中樞神經(jīng)1-2 mg：輕度興奮延腦、大腦；5 mg：明顯興奮延腦、大腦； 表現(xiàn)：煩躁不安、多言、幻覺等。 10 mg：明顯中樞中毒癥狀， 表現(xiàn)：定向障礙、運(yùn)動失調(diào)，驚厥等。也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。7.解救有機(jī)磷酸酯類中毒，可解除M樣作用56第56頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四57【不良反應(yīng)】 1.副作用口干、皮膚干燥、潮紅、心悸、視力模糊、便秘等(阿托品化：面紅、興奮、脈速、瞳孔輕度擴(kuò)大) 第57頁，共65頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2、中毒-中樞興奮抑制輕度- 上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、 譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴(yán)重- 中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等。最小致