IBIII期非小細胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞課件

1、IB-IIIA期非小細胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞濱順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素方案對比單純NP方案的臨床研究（III期、隨機、開放、多中心） 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 赫捷 教授國家“十一 .五”科技支撐計劃課題 IB-IIIA期非小細胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞濱順鉑（NP）聯(lián)研究背景研究背景順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為IB-IIIA NSCLC 的標準治療試驗名稱分期樣本量化療方案5年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II

2、482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+ 3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為IB-IIIA NSCLC 的NCCN: 2007 NSCLC 治療指引結(jié)論部分請勿吸煙 - 預(yù)防肺癌順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可降低手術(shù)完全切除患者的死亡風險綜合治療是IIIA期患者的標準療法，治愈是有可能的靶向藥物前景廣闊 基于腫瘤和病人的特異屬性來選擇療法的個體化治療有望使NSCLC成為一種“慢性疾病”NCCN: 2007 NSCLC 治

3、療指引結(jié)論部分請勿吸煙 只有術(shù)后5年生存的報告，沒有術(shù)后輔助化療 的大規(guī)模研究結(jié)果； 擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此 相應(yīng)的III期臨床研究； 肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日，韓等國， 以及臺灣、香港地區(qū)； 需要我國肺癌術(shù)后輔助治療的III期臨床研究結(jié)果我國NSCLC術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀及問題 只有術(shù)后5年生存的報告，沒有術(shù)后輔助化療 擁有世我國非小細胞肺癌手術(shù)治療效果報告人（年份）手術(shù)例數(shù)5年生存率黃孝邁等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴廣廷等（1991）133633.4%李世業(yè)等（1992）356834.6

4、%張汝剛等（1993）202540.8%吳一龍等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手術(shù)切除后NSCLC病人生存率孫燕等：內(nèi)科腫瘤學，人民衛(wèi)生出版社2001，P658 我國非小細胞肺癌手術(shù)治療效果報告人（年份）手術(shù)例數(shù)5年生存率 肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國“十一五”科研支撐計劃重大疾病項目。國家明確提出要積極開展符合循證醫(yī)學原理的多中心的臨床研究，制定適合我國國情和人情的肺癌綜合治療規(guī)范，努力提高我國肺癌的5年生存率。 肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國“十一五”科研支撐計劃LACE 研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高5年生存率約5%需要尋找新的治療模式根據(jù)晚期腫瘤的

5、治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成治療）可提高治療效果且具有可行性如E4599、恩度聯(lián)合化療、參一聯(lián)合化療等單純輔助化療有局限性LACE 研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高需要尋找新的治新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體介導的復雜過程抗血管生成藥物應(yīng)用于NSCLC輔助治療的原理 針對新生血管生成的治療可使血管下游的腫瘤細胞壞死；可能會逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥，影響已經(jīng)存在的腫瘤微脈管系統(tǒng)并使其萎縮。新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗血管生成藥物應(yīng)化療與抗血管生成藥物聯(lián)合 可提高化療藥物的細胞毒作用； 化療引起DNA修復的增加，從而需要氧和 營養(yǎng)的支持 在初期，有助

6、于規(guī)整脈管系統(tǒng)，使化療藥物 能夠到達腫瘤部位 在后期，引起內(nèi)皮細胞的凋亡，從而影響 腫瘤細胞的生長?；?可提高化療藥物的細胞毒作用； 化療引起DN肺癌各期別中的分子靶向治療Onn A, et al. Lancet. 2005; 366:1507-1508.Thatchera N, et al. Lancet. 2005; 366:1527-1537.癌前病變(化學預(yù)防)局部腫瘤(輔助治療)局部進展期腫瘤晚期或轉(zhuǎn)移階段S (RT) CTCT + RTCT分子靶向治療Alone肺癌各期別中的分子靶向治療Onn A, et al. LanECOG1505 （輔助化療 Bevacizumab的III

7、期臨床研究） 化療 q 3 wk x 4長春瑞濱-順鉑泰素帝-順鉑吉西他濱-順鉑 入組 = 1,500 病人 主要終點指標：總體生存 （OS）； 次要終點指標：無病生存（DFS）, 安全性隨機化療 q 3 wk x 4 +Bevacizumab q 3 wk x 1年入組標準手術(shù)切除B( 4cm ) A肺葉切除術(shù)過去無化療無計劃XRT無CVA/TIA12個月內(nèi)無ATEECOG1505 （輔助化療 Bevacizumab的 方案的選擇：NVB/DDP方案非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用最多的方案： IALT，BR.10, ANITA涵蓋的受益期別最多：IIA-IIIA性價比好：符合治療經(jīng)濟學 方案

8、的選擇：NVB/DDP方案恩 度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成的作用。在一項對于晚期NSCLC， NP方案聯(lián)合恩度與安慰劑的對照III 期臨床研究表 明： 恩度組在治療的有效率、中位無疾病進展時間、患者的臨床獲益率均高于安慰劑組。 (Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a)。正是因為恩度在晚期NSC

9、LC 治療中有前景的結(jié)果，我們設(shè)計了早、中期NSCLC 術(shù)后輔助化療NP方案聯(lián)合恩度與單純NP方案的III 期臨床研究。恩 度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮 主要目的比較諾維本順鉑（NP） 恩度與單純諾維本 順鉑（NP組）術(shù)后輔助 治療早期非小細胞肺癌 患者的OS 次要目的 比較兩組（加與不加恩度)無復發(fā)生存時間（RFS）安全性生活質(zhì)量分析通過對組織和血液標本的 分析建立非小細胞肺癌的 預(yù)后預(yù)測因素研究分析吸煙與預(yù)后的關(guān)系研究目的 主要目的 次要目的 研究目的研究設(shè)計IB-IIIA NSCLC 術(shù)后患者 隨機長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素 長春瑞濱 25mg/m2 IV d

10、1.8 順 鉑 80mg/m2 IV d1，或分為d 1-3 重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 ， 21天為一周期，用4周期長春瑞濱順鉑 長春瑞濱 25mg/m2 IV d1.8 順 鉑 80 mg/m2 IV d1，或分為d1-3 21天為一周期，用4周期研究設(shè)計隨長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長春瑞濱順鉑主要參考：ANITA 研究和ECOG1505研究NP方案的術(shù)后中位生存時間定為55.8個月（ ANITA 65.8月）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素后預(yù)計提高27%的中位生存時間（ECOG1505為26.5%)，即由55.8個月提高至70.9個月顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握

11、度80%，入組時間為2年，每組樣本量為503例，10% 的失隨率，總樣本數(shù)1107例。樣本量 主要參考：ANITA 研究和ECOG1505研究NP方案的術(shù)1. 經(jīng)病理學證實為腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌、 混合型* 的NSCLC患者； * 混合型意為腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌的混合類型2. 臨床分期為IB-IIIA期，腫瘤被完全切除（左全肺 切除、肺葉切除、袖狀切除）；清掃范圍包括同 側(cè)肺門以及縱隔淋巴結(jié)區(qū)（包括隆突下）； 切緣干凈；3. 患者手術(shù)日期至輔助治療在8周之內(nèi)；4. 輔助治療前檢查無腫瘤復發(fā)征象；5.年齡1870歲，身體狀況評分ECOG 01；6. 受試者無主要器官的功能障礙，血

12、常規(guī)、肝、腎功能 及心臟功能正常，實驗室化驗指標必須符合下列要求： 血液學：白細胞4.0109/L、中性粒細胞2.0109/L 血小板計數(shù)100109/L、血紅蛋白95g/L。 肝功： 血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍； ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7. 患者既往未接受過化放療；8. 患者對接受的治療和隨訪有良好的依從性，能理解 本研究的情況并簽署知情同意書。入組標準1. 經(jīng)病理學證實為腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌、2. 臨1. 屬不符合入組標準的病理類型；排除標準2. 右肺全切及不完全切除的患者；3. 入組時距手術(shù)日已經(jīng)超過8周；患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或?qū)嶒炇覚z查

13、異常， 這些合并疾病可能會增加參與研究或研究用藥的風險，或?qū)?研究結(jié)果造成影響，經(jīng)研究者判斷認為患者不適合加入研究。 這些情況包括：不能控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞史或在過去12個 月內(nèi)出現(xiàn)過有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常； 心電圖提示有缺血改變或有臨床明確診斷的心瓣膜疾??； 細菌，真菌或病毒感染的疾病活動期； 5.妊娠、哺乳期患者；入組前除非小細胞肺癌外有其他活動性惡性腫瘤 病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、 治愈的早期前列腺癌除外；有過敏體質(zhì)和已知或懷疑對任何研究藥物 過敏的患者；8. 依從性差的患者；9. 研究者認為不宜參加本試驗者。1. 屬不符合入組標準的

14、病理類型；排除標準2. 右肺全切方案中隨訪要求 評估時間2年內(nèi)3個月3-5年半年腫瘤復發(fā)后3個月胸部CT或X片腹部B超肺系統(tǒng)腫瘤標志物頭顱MRI及骨掃描方案中隨訪要求 課題進展情況課題進展情況01中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院04中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院05山東省腫瘤醫(yī)院06上海交通大學附屬胸科醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院08北京腫瘤醫(yī)院09山東大學齊魯醫(yī)院10復旦大學附屬中山醫(yī)院11吉林省腫瘤醫(yī)院12蘇州大學附屬第一醫(yī)院13北京胸科醫(yī)院14南昌大學第一附屬醫(yī)院15上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院16福建醫(yī)科大附屬學第一醫(yī)院17廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院

15、18浙江省腫瘤醫(yī)院19山東省胸科醫(yī)院20四川省腫瘤醫(yī)院21云南省第一人民醫(yī)院22江西省腫瘤醫(yī)院23福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院24遼寧省腫瘤醫(yī)院25溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院26新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院27天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院28青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院29云南省腫瘤醫(yī)院30上海市第一人民醫(yī)院31四川大學華西醫(yī)院32天津醫(yī)科大學總醫(yī)院33浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院34上海華東醫(yī)院35哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院36上海市第十人民醫(yī)院37上海市長海醫(yī)院38上海交通大學附屬新華醫(yī)院39中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院40華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院41大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院42浙江大學第一附屬醫(yī)院43唐

16、都醫(yī)院總計43個中心01中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學2007年4月項目通過倫理委員會最終審批2007年4月術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組926例術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組試驗名稱試驗日期例數(shù)入組時間月入組數(shù)JBR101994.7-2001.44826年9月81個月6例ANITA1994.11-2000.118406年72個月11.7例101個中心CALGB96331996.9-2003.113447年2月86個月4例CN11(5)2007.6-2010.39262年9月33個月28例入組速度與國際大型多

17、中心臨床試驗的對比試驗名稱試驗日期例數(shù)入組時間月入組數(shù)JBR101994.7-入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理類型腺癌267267534(57.7%)鱗癌162163325(35.1%)大細胞癌5611(1.2%)其它292756(6.0%)性別男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合計463463926入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB16116132A組（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)

18、生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗藥物關(guān)系12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能22007/12/190046惠爾血過敏反應(yīng)很可能32008/1/10046乳糜胸導致住院可能有關(guān)42007/12/310059左下肢深靜脈血栓可能有關(guān)52007/11/10030癥狀性癲癇無法判斷62008/7/210326氣胸可能有關(guān)72008/5/190246慢性腹瀉，低鉀血癥肯定有關(guān)82008/5/130230右肺感染可能有關(guān)92008/6/200295急性闌尾炎可能有關(guān)102008/7/90252深靜脈血栓性靜脈炎/菌血癥無法判斷112008/8/3003651、肺內(nèi)感染 2、左心功能不全無法判斷12

19、2008/8/110349氣促、心悸、尿少、四肢浮腫導致上呼吸機可能有關(guān)132008/10/60423重度骨髓抑制，粒細胞缺乏可能有關(guān)142008/10/310448腦血管意外死亡無法判斷152008/11/190391蛛網(wǎng)膜下腔出血可能有關(guān)162009/2/40449右肺感染可能有關(guān)172009/2/250545嘔血，死亡可能有關(guān)182009/3/90566肺動脈栓塞無法判斷192009/4/100591肺栓塞可能有關(guān)202009/3/230596腸梗阻肯定有關(guān)212009/1/190522IV度骨髓抑制可能有關(guān)222009/12/290809III度消化道反應(yīng)，III度骨髓抑制肯定有關(guān)A組

20、（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主B組（NP）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗藥物關(guān)系12007/7/20002急性闌尾炎無關(guān)22007/11/150072不穩(wěn)定性心絞痛可能有關(guān)32007/12/60070支氣管胸膜瘺無關(guān)42008/1/120063肺栓塞肯定有關(guān)52008/1/110147麻痹性腸梗阻肯定有關(guān)62008/1/170152腸梗阻肯定有關(guān)72008/4/140154急性心肌梗塞肯定有關(guān)82008/6/300314支氣管胸膜瘺可能有關(guān)92007/9/20029慢性肺栓塞無法判斷102008/11/50452中性粒細胞減少癥可能有關(guān)1120

21、08/10/240445腦梗賽可能無關(guān)122009/7/240657右側(cè)腮腺腺泡細胞癌肯定無關(guān)132009/9/240725菌血癥/肺炎無法判斷142009/11/290802腸梗阻可能有關(guān)152009/12/30807腦梗塞可能無關(guān)162010/1/190829死亡可能無關(guān)172010/2/70875急性肺水腫，左肺急性炎性滲出肯定有關(guān)B組（NP）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容最先588例患者入組資料階段小結(jié)最先588例患者入組資料階段小結(jié) 共有43例隨機后沒有用藥的病例，不參與分析，占7.3%。參與分析545例。A組共有78.63 % 、 B組共有76.33% 的患者完成

22、4周期化療 。A組累計復發(fā)73例，B組累計復發(fā)64例。 共有43例隨機后沒有用藥的病例，不參基線情況 (545例)變量A組B組統(tǒng)計量 P值年齡N2742710.550.5825均數(shù)標準差568.5568.1中位(最小最大)57(3270)57(3371)性別N2742711.0000 女性8585男性189186基線情況 (545例)變量A組B組統(tǒng)計量 P值年齡基線情況 (545例)變量A組B組統(tǒng)計量P值天數(shù)（手術(shù) 隨機入組）N2742711.55380.1202均數(shù)標準差348.8359.0中位(最小最大）34(867)35(863)手術(shù)方案肺部分切除術(shù)20140.2967肺葉切除術(shù)240236袖狀肺葉切除術(shù)1421分期（術(shù)后）IB 89960.44810.6541IIA 1610IIB 5757IIIA 112108基線情況 (545例)變量A組B組統(tǒng)計量P值天數(shù)N27427變量A組B組統(tǒng)計量P值淋巴結(jié)N0971141.44820.1476N17365N210492病理類型N2742710.78腺癌153162鱗癌8987肺泡癌84