iga腎病診治進展副本課件

1、IgA腎病診治進展iga腎病診治進展副本1IgA腎病診治進展iga腎病診治進展副本1定義IgA腎病，又稱Bergers病，是一病理學診斷名詞。是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變。iga腎病診治進展副本2定義IgA腎病，又稱Bergers病，是一病理學診斷名詞。IgA腎病病因分類原發(fā)性IgA腎病繼發(fā)性IgA腎病家族性IgA腎病iga腎病診治進展副本3IgA腎病病因分類原發(fā)性IgA腎病iga腎病診治進展副本3繼發(fā)性IgA腎病疾 病常 見已報道罕 見皮膚病皰疹樣皮炎牛皮癬胃腸道乳靡瀉潰瘍性結腸炎Crohn病肝病酒精性肝病非酒精性肝病血吸蟲性肝

2、病感染HIVHBV布氏菌病麻風新生物IgA單克隆球蛋白增多癥支氣管肺癌腎癌咽部癌腫肺結節(jié)病肺鐵質(zhì)沉積癥風濕和自身免疫強直性脊柱炎類風濕性關節(jié)炎SLE白塞氏病大動脈炎重癥肌無力囊性纖維化干燥綜合征iga腎病診治進展副本4繼發(fā)性IgA腎病疾 病常 見已報道罕 見皮膚病皰疹樣iga腎病診治進展副本5iga腎病診治進展副本5第一個特點：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。 iga腎病診治進展副本6第一個特點：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學的資料顯示，第二個特點是青年男性好發(fā)，男：女比例為2

3、6：1，80%的患者為1635歲的中青年。 iga腎病診治進展副本7第二個特點是青年男性好發(fā)，男：女比例為26：1，80%的患第三個特點是以血尿為主但臨床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病大約40%50%患者表現(xiàn)為上呼吸道感染后發(fā)作性的肉眼血尿30%40%的患者僅有鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿另外的10%患者表現(xiàn)為腎病綜合征和進展性腎 功能損害其中5%的患者表現(xiàn)為惡性高血壓和急進性腎功能衰竭。 iga腎病診治進展副本8第三個特點是以血尿為主但臨床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病igIgA腎病發(fā)病機制IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關鍵作用的抗體。IgA具有兩個亞類（IgA1和IgA2），可以以二聚體形式存在，

4、稱為分泌型IgA。IgA1存在于的血清，由骨髓中的B細胞產(chǎn)生。IgA2等是由位于粘膜中的B細胞產(chǎn)生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。IgA2在已受損的粘膜表面對吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障。IgA1在血清中提供了第二道防線，消滅突破粘膜表層的病原體。iga腎病診治進展副本9IgA腎病發(fā)病機制IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關鍵作用的抗Berger J在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，相當多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復發(fā)了。而Silva FG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后，會逐漸消失。這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除I

5、gA的異常 iga腎病診治進展副本10Berger J在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，相當多的IgA發(fā)病機制：1.IgA異構-糖基化異常2.粘膜骨髓軸異常調(diào)節(jié)3.基因多態(tài)性4.異構IgA介導系膜細胞增生、足細胞凋亡、間質(zhì)纖維化 iga腎病診治進展副本11發(fā)病機制：iga腎病診治進展副本11IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)在其鉸鏈區(qū)核心13-半乳糖基轉移酶的活性下降所致O-糖鏈末端半乳糖缺失，從而引起其O-糖基化異常。糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇GalNAc暴露后以非共價的聚集形成IgA1- IgA1多聚體，不容易被肝臟識別并清除；另一方面，暴露的GalNAc成為新生抗

6、原被IgG識別形成IgA1-IC- IgG免疫復合物從而沉積于系膜區(qū)。iga腎病診治進展副本12IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)在其鉸鏈粘膜骨髓軸調(diào)節(jié)異常：局部粘膜天然免疫功能低下化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞的異常表達骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細胞的儲存池Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用 iga腎病診治進展副本13粘膜骨髓軸調(diào)節(jié)異常：iga腎病診治進展副本13基因多態(tài)性 :1,3半乳糖轉移酶活性低下是導致IgA異構的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關 （北京）d32-CCR5基因多態(tài)性與

7、IgAN的預后密切相關（法國）ACE基因多態(tài)性 ：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進展相關 AGT基因多態(tài)性 ：日本的研究結果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關，而C(-20)與腎功能的惡化相關IL-1等位基因2（IL12）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險，而TNF-等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險，同時具有IL12和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險性最高，不過上述細胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預后無關。 iga腎病診治進展副本14基因多態(tài)性 :iga腎病診治進展副本14 IgA腎病發(fā)病機制，IgA免疫異常導致

8、系膜IgA沉積和損傷粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產(chǎn)生 IgA1對粘膜免疫反應骨髓pIgA1產(chǎn)生 pIgA1對系統(tǒng)免疫反應循環(huán)mIgA1 pIgA1 IgA類風濕因子 IgA 1 O-糖化異常 腎臟pIgA1沉積IgG/補體沉積肝臟清除IgA1受損系膜細胞增殖系膜基質(zhì)擴張 硬化iga腎病診治進展副本15 IgA腎病發(fā)病機制，IgA免疫異常導致系膜IgA沉積和損IgA腎病的病理改變改變多樣化，可有各種類型腎小球疾病的病理改變腎小球固有細胞的改變各種炎性細胞的浸潤新月體形成iga腎病診治進展副本16IgA腎病的病理改變改變多樣化，可有各種類型腎小球疾病的病理輕微病變+球囊腔擴大節(jié)段系膜細胞和基質(zhì)增生球囊粘

9、連節(jié)段硬化彌漫系膜細胞和基質(zhì)增生伴節(jié)段硬化球性硬化PASX200iga腎病診治進展副本17輕微病變+球囊腔擴大節(jié)段系膜細胞和基質(zhì)增生球囊粘連節(jié)段硬化彌細胞新月體形成細胞纖維新月體形成纖維新月體形成基底膜增厚PASX200iga腎病診治進展副本18細胞新月體形成細胞纖維新月體形成纖維新月體形成基底膜增厚PAIgA在系膜區(qū)沉積（+）iga腎病診治進展副本19IgA在系膜區(qū)沉積（+）iga腎病診治進展副本19電子致密物在系膜區(qū)沉積iga腎病診治進展副本20電子致密物在系膜區(qū)沉積iga腎病診治進展副本20IgA腎病的臨床病理分級方法Hass分類法WHO：IgA腎病腎損害分級法Lee氏分級法牛津分型ig

10、a腎病診治進展副本21IgA腎病的臨床病理分級方法Hass分類法iga腎病診治進展1gA腎病的病理組織學分級(Lee，1982) 分級腎小球病變腎小管和腎間質(zhì)病變基本正常，偶見局灶節(jié)段性系膜細胞輕微增生基本正常半數(shù)以下腎小球的系膜細胞和基質(zhì)局灶節(jié)段性輕度增生或硬化，可見小型新月體基本正常系膜細胞和基質(zhì)彌漫性輕至中度增生，局灶節(jié)段性加重，偶見球囊粘連和小新月體局灶性腎小管萎縮，腎間質(zhì)局灶性水腫，單個核細胞浸潤系膜細胞和基質(zhì)彌漫性中重度增生，45以下的腎小球可見新月體和硬化腎小管多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶單個核細胞浸潤V與級相似，但更嚴重，或45以上的腎小球可見新月體與級相似，但更嚴重iga腎病診治進

11、展副本221gA腎病的病理組織學分級(Lee，1982) 分級腎小1gA腎病的腎小球病變的病理學分級(HAAS 1997) I級輕微病變型僅見腎小球系膜區(qū)的輕微的系膜細胞增生，無節(jié)段性或球性硬化，無新月體級局灶節(jié)段性腎小球硬化樣型與原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥相似，無新月體級局灶增生型不足50的腎小球出現(xiàn)細胞增生，增生的細胞可以只限于系膜細胞，也可伴有內(nèi)皮細胞增生，主要以節(jié)段性分布為主，可以有少數(shù)新月體級彌漫增生型超過50的腎小球出現(xiàn)細胞增生，增生的細胞常為系膜細胞中度以上的增生，也可伴有內(nèi)皮細胞增生，多數(shù)彌慢性增生，部分節(jié)段性增生，可以有新月體V級進行性慢性腎炎型40或超過40的腎小球呈現(xiàn)球

12、性硬化，常見腎皮質(zhì)的約40的腎小管萎縮或消失從未硬化的腎小球，可看出由哪種類型病變演變而來iga腎病診治進展副本231gA腎病的腎小球病變的病理學分級(HAAS 1997) I2009年在國際腎臟Kidney Int 2009，76（5）:53456雜志正式公布IgA牛津分型。牛津分型的最終病理報告形式包括系膜細胞增生（M0/1）、內(nèi)皮細胞增生（E0/1）、節(jié)段性硬化或粘連（S0/1）及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化（T0/1/2）等4項獨立影響預后的病理指標。牛津分型的制定過程更為科學和嚴密，充分強調(diào)了可重復性，可對急慢性病變進行評分或報告，可評估病理表現(xiàn)與臨床治療反應之間的相關性, 具備了將不同

13、中心、不同病理醫(yī)師所得病理結果進行比較的基礎。 iga腎病診治進展副本242009年在國際腎臟Kidney Int 2009，7IgA腎病新的組織病理學分類 基本預后數(shù)據(jù)：系膜細胞增殖積分0.5或0.5的腎小球 （M 0/1）毛細血管內(nèi)皮增殖無或有 （E 0/1）局灶硬化/粘連無或有 （S 0/1）腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化25%，2650%，或50% （T 0/1/2）其他資料：腎小球總數(shù)伴毛細血管內(nèi)皮增殖的腎小球數(shù)毛細血管外增殖全球硬化局灶性腎小球硬化正在進行中的“VALIGA”驗證有效性Roberts IS, et al. Kidney Int 2009Cattran DS, et al.

14、Kidney Int 2009iga腎病診治進展副本25IgA腎病新的組織病理學分類 基本預后數(shù)據(jù)：Roberts IgA腎病-臨床表現(xiàn)的多樣化反復發(fā)作的肉眼血尿（30-40%） 隱匿性腎炎型（20-30%） 慢性腎炎型 大量蛋白尿或腎病綜合征型 惡性高血壓型急進性腎炎綜合征型iga腎病診治進展副本26IgA腎病-臨床表現(xiàn)的多樣化iga腎病診治進展副本26臨床病理新分型 1.單純性鏡下血尿型尿檢異常：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。腎功能正常，無高血壓。病理：病理改變較輕，系膜區(qū)只有IgA沉積，硬化小球較少，無新月體，小管間質(zhì)病變較輕，血管病變不明顯電鏡排除“薄基底膜腎病” 2.尿檢異常型起病

15、常隱匿，確切病程不易斷明，臨床癥狀無明顯特征。鏡下血尿咸肉眼血尿單次發(fā)作，尿蛋白2次發(fā)作首次數(shù)小時(不長于24小時)有前驅(qū)性感染(上感居多，也可能是膽囊炎或腹瀉)，發(fā)作期間可有腰酸腹痛。肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢異常，但尿蛋白一般1.5g/24h，最多不超過2.0/24h無明顯低蛋白血癥，腎功正?；蜉p度異常。發(fā)病年齡多處于青年。病理：肉眼血尿發(fā)作1月內(nèi)，可見節(jié)段細胞性新月體(15，血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽性。iga腎病診治進展副本294.新月體型iga腎病診治進展副本295.大量蛋白尿型尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，般無肉眼血尿。尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Al

16、b30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正?；蜉p度升高，腎功能可以不正常，病程較長。病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質(zhì)病變輕-中度。iga腎病診治進展副本305.大量蛋白尿型iga腎病診治進展副本306.高血壓型突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mmHg，有或無其它靶器官損害。Scr正?；蛏?，但30%50%)、間質(zhì)纖維化和血管硬化DAmico G. Semin Nephrol. 2004; 24:179-196iga腎病診治進展副本32影響

17、IgA腎病預后的因素大量蛋白尿DAmico G. Se 治療IgA腎病是一種嚴重的腎小球疾病IgA腎病病理改變多樣、病情輕重不一迄今尚無統(tǒng)一、特效的治療方案由于IgAN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。iga腎病診治進展副本33 治療IgA腎病是一種嚴重的腎小球疾病iga非免疫治療： 免疫治療：ACEI/ARB 皮質(zhì)激素扁桃體切除 免疫抑制劑魚油抗血小板、抗凝降脂治療iga腎病診治進展副本34非免疫治療： 免疫治療：iga腎病診治進展副本34抗蛋白尿治療指南2.1+2.2 建議給蛋白尿1g/d的患者長期服用ACEI或ARB（1B）如蛋白尿0.51g/d（兒童蛋白尿0.51g/1.73），建議

18、使用ACEI或ARB治療（2D） iga腎病診治進展副本35抗蛋白尿治療指南2.1+2.2 建議給蛋白尿1g/d的患抗蛋白尿與抗高血壓治療指南2.3+2.4 蛋白尿1g/d的IgA腎病患者，血壓的靶目標值應1g/d者，血壓的靶目標值125/75mmHg建議在能夠耐受的范圍內(nèi)逐步增加AECI/ARB的劑量，以使蛋白尿降至1g/d (2C) iga腎病診治進展副本36抗蛋白尿與抗高血壓治療指南2.3+2.4 蛋白尿50 ml/min的患者，接受6個月的糖皮質(zhì)激素治療（2C）皮質(zhì)激素 指南3.1iga腎病診治進展副本37建議經(jīng)過36月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓免疫抑制劑 指南4.1

19、 建議在某些高危IgA腎病患者（GFR50ml/min, 腎功能惡化，明顯的蛋白尿，但無晚期組織瘢痕化），在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后，采用皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺（繼以硫唑嘌呤）治療（2D） iga腎病診治進展副本38免疫抑制劑 指南4.1 建議在某些高危免疫抑制試劑 指南4.24.4對于GFR30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C）對這些患者建議持續(xù)應用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B）不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病iga腎病診治進展副本39免疫抑制試劑 指南4.24.4對于GFR30ml霉酚酸酯用藥時間短，尚無循征醫(yī)學證據(jù)支持MMF用于

20、IgAN的治療有研究證實MMF可減少尿蛋白，但總體療效不肯定需要更大樣本的臨床多中心隨機對照實驗進一步驗證NDT,2005;20:2139iga腎病診治進展副本40霉酚酸酯用藥時間短，尚無循征醫(yī)學證據(jù)支持MMF用于IgAN的總之，目前對使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據(jù)，使用時主要根據(jù)藥物的嚴重不良反應評估其風險-獲益比。iga腎病診治進展副本41總之，目前對使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）其它治療 指南5.15.3 不建議用魚油治療IgA腎?。?D）不建議用抗血小板試劑治療IgA腎?。?C

21、）不建議進行扁桃體切除術治療IgA腎?。?C） iga腎病診治進展副本42其它治療 指南5.15.3 不建議用魚油治療IgA腎魚油及維生素EW-3多聚不飽和脂肪酸對IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定依據(jù)目前的循征醫(yī)學證據(jù)不推薦使用魚油及維生素E（2D）iga腎病診治進展副本43魚油及維生素EW-3多聚不飽和脂肪酸iga腎病診治進展副本4有很多質(zhì)量不高的證據(jù)建議應用魚油治療IgA腎病，但RCT得出相矛盾的結果。最近的一項對5個研究的meta分析顯示其對蛋白尿、延緩腎衰竭無益?？紤]到魚油對心血管疾病有好處，所以魚油治療是安全的。因此，目前關于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟情況以及能

22、否耐受魚油的胃腸道反應，讓患者自由選擇。 Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 41: 1129-39 iga腎病診治進展副本44有很多質(zhì)量不高的證據(jù)建議應用魚油治療IgA腎病，但RCT得出 Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失。 Xie Y等隨訪了48-326月，經(jīng)過Kaplar Meier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)患者輕度腎損害情況下，即24小時尿蛋白定量小于1.0克和球性腎小球硬化率小于25時，26例行扁桃體切除的病人無一例需要透析，而在未手術的38例病人中有5例(13.2)

23、需要透析。伴有中度腎損害即尿蛋白大于1.0克天、但球性腎小球硬化率仍小于25的IgA腎病患者中，扁桃體切除組病人進入透析的百分比低于非手術組的一半。明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1.0克天、球性腎小球硬化率大于25或新月體形成率大于25%時，即使行扁桃體切除仍可能進展至腎功能衰竭。提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病 iga腎病診治進展副本45 Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6重復腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對小管萎縮、小動脈硬化益處不大iga腎病診治進展副本46重復腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，凝血調(diào)節(jié)藥物潘生丁、華法林、尿激酶等目前沒有充分循征醫(yī)學證據(jù)支持使用凝血調(diào)節(jié)藥物iga腎病診治進展副本47凝血調(diào)節(jié)藥物潘生丁、華法林、尿激酶等iga腎病診治進展副本4非典型IgA腎病的治療 新月體性IgA腎病 新月體性IgA腎病是指腎活檢標本示新月體形成率超過50%、并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病建議對于急進性新月體性IgA腎病患者應用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療方案與ANCA相關血管炎類似（2D） ig