先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療培訓(xùn)課件

1、先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療病毒特點(diǎn)巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）皰疹病毒科種屬特異性潛伏活化特性“共生”現(xiàn)象先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療2病毒特點(diǎn)巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）CMV感染的分類根據(jù)感染的順序原發(fā)感染再發(fā)感染根據(jù)病毒復(fù)制情況活動(dòng)感染潛伏感染根據(jù)臨床征象癥狀型感染無癥狀型感染根據(jù)感染發(fā)生的時(shí)間先天性感染 出生14天內(nèi)證實(shí)的感染圍產(chǎn)期感染 出生312周證實(shí)的感染生后感染 出生12周后證實(shí)的感染先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療3CMV感染的分類根據(jù)感染的順序先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療3傳播垂直傳播母親原發(fā)感染，30%40感染

2、水平傳播人人性傳播輸血和血液制品器官移植先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療4傳播垂直傳播先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療4影響因素原發(fā)感染時(shí)間與傳播率和疾病程度傳播率疾病程度原發(fā)感染和再發(fā)感染對(duì)胎兒的影響再發(fā)感染感染率低病情輕先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療5影響因素原發(fā)感染時(shí)間與傳播率和疾病程度先天性巨細(xì)胞病毒感染的北京地區(qū)嬰兒CMV感染狀況首都兒科研究所、北京婦產(chǎn)醫(yī)院、海淀婦幼保健院和通州婦幼保健院進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究顯示北京地區(qū)先天性CMV感染率0.23圍產(chǎn)期感染率20.22%嬰兒期生后感染率46.40%1歲齡時(shí)總感染率66.85%先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療6北京地區(qū)嬰兒CMV感染狀況首都兒科研究所、北京婦

3、產(chǎn)醫(yī)院、海淀先天性感染臨床表現(xiàn)癥狀型感染5%為典型的全身性感染5%為非典型感染特征：多臟器受累，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)瘀斑、肝脾腫大和黃疸是最常見的體征無癥狀型感染出生時(shí)約90%5%15%有后遺癥先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療7先天性感染臨床表現(xiàn)癥狀型感染先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療7先天性感染臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)受累早產(chǎn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩 小于胎齡兒神經(jīng)系統(tǒng) 小頭畸形、智力障礙、聽力損傷、腦室周圍鈣化、腦積水等眼睛 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)萎縮、眼底鈣化、黃斑病變等血液系統(tǒng) 貧血、血小板減少、紫癜等呼吸系統(tǒng) 間質(zhì)性肺炎消化系統(tǒng) 黃疸、肝脾腫大、肝功能損害、食道炎、胃炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、出血和穿

4、孔其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、腎炎等先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療8先天性感染臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)受累先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療8先天性癥狀型感染后遺癥并發(fā)癥100例癥狀型感染（%）死亡20精神運(yùn)動(dòng)延遲或神經(jīng)肌肉病變70聽力損傷50雙側(cè)25單側(cè)25脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或眼球萎縮14學(xué)習(xí)障礙20牙釉質(zhì)缺乏33總計(jì)1個(gè)或以上的并發(fā)癥9095先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療9先天性癥狀型感染后遺癥并發(fā)癥100例癥狀型感染（%）死亡20先天性無癥狀型感染后遺癥并發(fā)癥250例無癥狀型感染（）死亡0精神運(yùn)動(dòng)延遲或神經(jīng)肌肉病變27聽力損傷10雙側(cè)5單側(cè)5脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或眼球萎縮1學(xué)習(xí)障礙4牙釉質(zhì)缺乏3總計(jì)1個(gè)或以上的并發(fā)癥51

5、5先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療10先天性無癥狀型感染后遺癥并發(fā)癥250例無癥狀型感染（）死亡足月兒圍產(chǎn)期感染大部分無癥狀型感染無生長發(fā)育、感知、運(yùn)動(dòng)或心理發(fā)育障礙少部分患兒遷延性CMV相關(guān)肺炎或肝臟損傷自限性疾病先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療11足月兒圍產(chǎn)期感染大部分無癥狀型感染先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療早產(chǎn)兒圍產(chǎn)期感染特點(diǎn)CMV “敗血癥樣綜合癥”肝腫大呼吸暫停心動(dòng)過緩腸脹氣蒼白實(shí)驗(yàn)室檢查異常：淋巴細(xì)胞增多、血小板減少癥、CRP升高先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療12早產(chǎn)兒圍產(chǎn)期感染特點(diǎn)CMV “敗血癥樣綜合癥”先天性巨細(xì)胞病圍產(chǎn)期經(jīng)輸血感染輸血感染特點(diǎn)30150天開始排毒，平均50天病情迅速加重、敗血

6、癥樣表現(xiàn)、肝脾腫大、淋巴細(xì)胞增多、血小板減少、溶血性貧血等20死亡預(yù)防過濾去除白細(xì)胞射線照射 先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療13圍產(chǎn)期經(jīng)輸血感染輸血感染特點(diǎn)先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療13先天性CMV感染的治療沒有統(tǒng)一的治療方案高效價(jià)免疫球蛋白阻斷宮內(nèi)傳播治療宮內(nèi)感染更昔洛韋先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療14先天性CMV感染的治療沒有統(tǒng)一的治療方案先天性巨細(xì)胞病毒感染更昔洛韋作用機(jī)制及特點(diǎn)GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韋對(duì)CMV的抗毒活性高1020倍CMV感染細(xì)胞內(nèi)三磷酸GCV的濃度是組織液中的100倍能夠透過血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染一

7、般靜脈給藥口服生物利用度6% 先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療15更昔洛韋作用機(jī)制及特點(diǎn)GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性先天性纈更昔洛韋改善了口服吸收口服吸收后在腸道脫去纈氨酰酯轉(zhuǎn)化為GCV成人的生物利用度為60兒童的利用度為43新生兒口服16mg/kg時(shí)為41.1可以延長治療的時(shí)間副作用相對(duì)小先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療16纈更昔洛韋改善了口服吸收先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療16GCV的安全性小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相當(dāng)于人類接受靜脈5mg/kg劑量的1.4倍時(shí)，GCV引起的腫瘤發(fā)生率明顯增加短期GCV暴露對(duì)成年雄性大鼠生殖功能的影響先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療17GCV的安全性小鼠口服G

8、CV1000mg/kg/d，相當(dāng)于人GCV的安全性臨床上GCV見到的毒副作用骨髓抑制粒細(xì)胞減少血小板減少貧血腎毒性GCV由腎臟排泄，如果出現(xiàn)腎損傷需要減量GCV的致癌性是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的問題，迄今為止成人和兒童器官移植者中與GCV有關(guān)的惡性腫瘤尚沒有見到報(bào)道先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療18GCV的安全性臨床上GCV見到的毒副作用先天性巨細(xì)胞病毒感染更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究19911999年，“聯(lián)合抗病毒研究組”18個(gè)單位的100名患兒歸入本研究，42例滿足研究標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更昔洛韋組，6mg/kg，Q12h6周對(duì)照組，不給予安慰劑6月齡和1歲時(shí)隨訪The Journal of P

9、ediatrics, 2003,16-25 先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療19更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究19911先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療培訓(xùn)課件更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究其他臨床效果分析6周體重增加治療組 1.2公斤(n=40)對(duì)照組 1.0公斤(n=40,P=0.02)頭圍增加治療組 3.6cm(n=41)對(duì)照組 2.5cm(n=40,P0.01)先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療21更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究其他臨床效果更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究結(jié)論累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀性先天性CMV感染疾病可以考慮給予靜脈用更昔洛韋6周療法

10、治療全過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者的中性粒細(xì)胞減少癥本試驗(yàn)僅針對(duì)癥狀性感染患兒，出生后1周內(nèi)開始治療，治療效果不能引伸到其他情況在決定是否給予更昔洛韋治療時(shí)，醫(yī)生和家庭應(yīng)該權(quán)衡本試驗(yàn)的有效治療資料與明顯的中性粒細(xì)胞減少癥和潛在的長期性腺毒性或致癌性，以及妨礙完成全部療程的家庭狀況先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療22更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染期臨床研究結(jié)論先天性巨纈更昔洛韋在先天性CMV感染中的研究2002年7月2007年7月觀察纈更昔洛韋的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)日齡030天，孕周32周，體重1800克的先天性CMV感染嬰兒24名收入本研究，觀察2年The Journal of Infectio

11、us Diseases 2008; 197:83645先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療23纈更昔洛韋在先天性CMV感染中的研究2002年7月2007纈更昔洛韋在先天性CMV感染中的研究藥代動(dòng)力學(xué)靜脈更昔洛韋 12小時(shí)曲線下面積為27mgh/L口服纈更昔洛韋 12小時(shí)曲線下面積為27.4mgh/L生物利用度口服纈更昔洛韋16mg/kg時(shí)為41.1副作用34度的中性粒細(xì)胞減少癥為38The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:83645先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療24纈更昔洛韋在先天性CMV感染中的研究藥代動(dòng)力學(xué)The Jou纈更昔洛韋治療.意大利回顧性非對(duì)照

12、研究治療方案15mg/kg，Bid6周CMV DNA治療開始時(shí)12例均陽性治療結(jié)束時(shí)4例陽性，拷貝量下降了90%治療結(jié)束時(shí)病毒分離尿 6/12例陰性血漿 8/12例陰性Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470.先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療25纈更昔洛韋治療.意大利回顧性非對(duì)照研究Eur J Clin 纈更昔洛韋治療.意大利出生時(shí)聽力損傷8例3月齡3例重度5例中度4例正常6月齡6例未改變2例改善4例正常Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療26

13、纈更昔洛韋治療.意大利出生時(shí)Eur J Clin Micro纈更昔洛韋治療. 以色列23例累及神經(jīng)系統(tǒng)先天性CMV感染患兒治療方案開始靜脈GCV5mg/kg，Q12h6周此后口服纈更昔洛韋，劑量為：mg=體表面積肌酐清除率7，Q12h6周（相當(dāng)于1718mg/kg ）以后Qd，至1歲劑量根據(jù)每公斤體重增長調(diào)整。Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067.先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療27纈更昔洛韋治療. 以色列23例累及神經(jīng)系統(tǒng)先天性CMV感染患纈更昔洛韋治療. 以色列例數(shù)（n=23）治療前1歲正常15（65%）20（87%）輕度4（17%）1（4%）中度2（9%）1（4

14、%）重度2（9%）1（4%）Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療28纈更昔洛韋治療. 以色列例數(shù)（n=23）治療前1歲正常15無癥狀型感染治療1例.土耳其 17天，男嬰靜脈給予更昔洛韋5mg/kg，每天2次1周，纈更昔洛韋15mg/kg，每天2次，口服5周5周口服治療后pp65和全血病毒負(fù)荷消失未見副作用隨訪1年感覺神經(jīng)性耳聾逐漸改善，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療29無癥狀型感染治療1例.土耳其 17天，男嬰先天性巨細(xì)胞病毒感纈更昔洛韋治療上述結(jié)果提示足月新生兒口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋是可行的可以延長治療時(shí)間大于6周

15、或6個(gè)月以上對(duì)象可能可以包括沒有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至無癥狀先天性CMV感染患兒個(gè)例報(bào)道和短暫的追訪價(jià)值有限，需要進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，評(píng)估纈更昔洛韋治療先天性CMV感染新生兒的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療30纈更昔洛韋治療上述結(jié)果提示足月新生兒口服纈更昔洛韋替代靜脈更先天性CMV感染的抗病毒管理意見比利時(shí)“佛蘭德新生兒和圍產(chǎn)兒流行病學(xué)協(xié)會(huì)工作組”的代表在法蘭德斯討論提出了關(guān)于先天性CMV感染的抗病毒管理意見目前的證據(jù)不足以制定推薦方案更昔洛韋治療先天性CMV感染的主要作用是保留聽力具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的先天性CMV感染嬰兒（除外孤立的紋狀體血管病變和孤立的單個(gè)腦室周圍假

16、囊腫）和生長發(fā)育遲緩和/或瘀點(diǎn)的嬰兒可以列為更昔洛韋的治療對(duì)象先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療31先天性CMV感染的抗病毒管理意見比利時(shí)“佛蘭德新生兒和圍產(chǎn)兒先天性CMV感染的抗病毒管理意見沒有治療無癥狀性感染的文獻(xiàn)，只能通過臨床試驗(yàn)獲得。這樣的試驗(yàn)最好包括高病毒負(fù)荷的無癥狀性感染，他們存在聽力損傷的高度危險(xiǎn)嚴(yán)重聽力損傷患兒，聽誘發(fā)電位閾值反復(fù)100dB者不宜給予更昔洛韋治療，即使聽力有所改善，最終可能需要耳蝸植入治療方法：更昔洛韋6mg/kg IV Q12h6周，出后1個(gè)月內(nèi)開始治療部分口服纈更昔洛韋似乎沒有更多副作用，但是缺乏對(duì)照研究，沒有延長療程的證據(jù)?？诜i更昔洛韋治療僅限于臨床試驗(yàn)，收集藥代動(dòng)力學(xué)資料，