兒童代謝性肝病培訓(xùn)課件

1、兒童代謝性肝病兒童代謝性肝病概述肝臟是遺傳代謝缺陷病最早累及和損害最重的臟器，多在嬰兒期或兒童期發(fā)病總體發(fā)病率相當(dāng)可觀，是嬰兒和兒童疑難重癥肝病的重要病因若不能早期診斷和有效干預(yù)治療，病情將進(jìn)行性加重，病死率極高據(jù)美國資料統(tǒng)計，占每年兒童肝移植病例的30%以上兒童代謝性肝病2概述肝臟是遺傳代謝缺陷病最早累及和損害最重的臟器，多在嬰兒期病因單基因突變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)缺陷或合成/分解速率異常蛋白質(zhì)功能改變代謝酶和中間代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移缺陷異常代謝產(chǎn)物大分子?。ǔ练e?。?小分子病多為常染色體隱性遺傳兒童代謝性肝病3病因單基因突變兒童代謝性肝病3分類碳水化合物代謝障礙氨基酸代謝障礙 脂類代謝障礙 脂肪酸代謝障礙

2、溶酶體累積病 膽汁酸代謝障礙其他代謝障礙（銅/鐵代謝異常；囊性纖維化??；1-抗胰蛋白酶缺乏癥）兒童代謝性肝病4分類碳水化合物代謝障礙兒童代謝性肝病4【臨床特點】兒童代謝性肝病5【臨床特點】兒童代謝性肝病5臨床特點：代酸、低血糖、生長障礙、臟器受累* 半乳糖血癥(galactosemia) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺陷* 遺傳性果糖不耐癥(hereditary fructose intolerance) 果糖二磷酸醛縮酶缺陷 進(jìn)食乳類/果糖或蔗糖后不久發(fā)?。和聻a、酸中毒/低血糖肝腎腦眼受累生長發(fā)育遲緩碳水化合物代謝障礙兒童代謝性肝病6臨床特點：代酸、低血糖、生長障礙、臟器受累碳水化合物代謝障

3、礙* 糖原累積病(glycogen storage disease, GSD)糖原合成和分解酶缺陷（至少有8種酶12種臨床類型）常見肝糖原累積癥： 型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 型：脫支酶缺陷 型：分支酶缺陷 型：肝磷酸化酶缺陷 型：磷酸化酶激酶缺陷兒童代謝性肝病7* 糖原累積病(glycogen storage diseGSD-重癥：新生兒期嚴(yán)重低血糖、酸中毒、肝腫大、呼吸困難等輕癥：嬰幼兒期發(fā)病 身材矮小、脂肪異常分布； 腹部膨隆肝腫大； 發(fā)作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血癥； 骨質(zhì)疏松、骨齡落后病理：肝脂肪變性明顯，無纖維化 兒童代謝性肝病8GSD-重癥：新生兒期嚴(yán)重低血糖、酸中毒、肝腫

4、大、呼吸困難GSD-與型相似，但較輕低血糖不嚴(yán)重，刺激試驗可（）生長遲緩肝腫大少數(shù)伴肌病或心肌病變病理：肝纖維化明顯，甚少脂肪變性兒童代謝性肝病9GSD-與型相似，但較輕兒童代謝性肝病9GSD-嬰兒期發(fā)病進(jìn)行性肝病肝硬化，常伴脾腫大低血糖和酸中毒不明顯病理：肝結(jié)節(jié)性硬化/異常結(jié)構(gòu)糖原4歲前死于肝衰竭兒童代謝性肝病10GSD-嬰兒期發(fā)病兒童代謝性肝病10* 急性（新生兒/嬰兒期發(fā)病) 反復(fù)肝臟危象（快速肝大、腹水、凝血障礙、黃疸、-FP)； 生長遲緩；多于2歲內(nèi)死亡* 慢性(2歲)： 肝硬化；凝血障礙；生長遲緩；腎損害；神經(jīng)系統(tǒng)危象(疼痛、肌張力)；肝癌 氨基酸代謝障礙酪氨酸血癥(tyrosin

5、emia)型（肝腎型）： 延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷兒童代謝性肝病11* 急性（新生兒/嬰兒期發(fā)病)氨基酸代謝障礙酪氨酸血癥(ty* 戈謝病(Gauchers disease)： 葡萄糖腦苷脂酶缺陷（分、型） 肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸潤； 、型有CNS受累；精神運(yùn)動發(fā)育障礙*尼曼-匹克病(Niemann-Picks disease) 鞘磷脂酶缺乏（分AE型） 肝脾大；部分伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 A型（嬰兒型）發(fā)病早，進(jìn)展快 脂類代謝障礙溶酶體累積病(lysosomal storage disease)兒童代謝性肝病12* 戈謝病(Gauchers disease)：脂類代謝障* 先天性線粒體脂肪

6、酸氧化缺陷?。↖nborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Oxidation）(已發(fā)現(xiàn)22種FAO途徑中酶或轉(zhuǎn)移缺陷病) 饑餓晚期發(fā)生低酮體性低血糖、肝病、腦病、高血氨、代酸、血尿酸、血漿肉堿、尿二羧酸 脂肪酸代謝障礙：兒童代謝性肝病13* 先天性線粒體脂肪酸氧化缺陷病脂肪酸代謝障礙：兒童代謝性膽汁酸合成缺陷病(6種)：膽汁酸替代有效 嬰兒期或晚發(fā)膽汁淤積性肝??；脂肪瀉；-GT正常膽汁酸代謝障礙PFIC-1：膽汁酸排泌障礙(FIC1基因突變, 18q21-22)PFIC-2：ATP依耐性膽鹽輸出泵BSEP基因突變 (2q24) 嬰兒期發(fā)生淤膽性肝病肝硬

7、化； 低-GT、 ChE正常、 TBA、生長落后PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)高-GT 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積綜合征:（progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）兒童代謝性肝病14膽汁酸合成缺陷病(6種)：膽汁酸替代有效 膽汁酸代謝障礙P粘多糖病(mucopolysaccharidoses, MPS)有6型 肝脾大；生長落后；特殊面容；骨關(guān)節(jié)病變；眼部病變 粘多糖代謝障礙兒童代謝性肝病15粘多糖病粘多糖代謝障礙兒童代謝性肝病15肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?首發(fā)表現(xiàn)： 肝?。?0以上） 神經(jīng)系統(tǒng)異常（20） 肝

8、病神經(jīng)異常（30） 其它（溶貧、骨關(guān)節(jié)病、血尿） 兒童代謝性肝病16肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?首發(fā)表現(xiàn)：兒童代謝性肝主要臨床表現(xiàn)肝?。?慢性肝病；亞急/慢重肝；不同程度肝硬化）神經(jīng)精神癥狀（肌張力改變、咀嚼吞咽困難、肢體震顫、精神行為異常）角膜環(huán)（K-F環(huán)）：7歲以上腎損害（血尿、小管吸收障礙）骨關(guān)節(jié)病變（疼痛、疏松、骨折）溶血（一過性或反復(fù)發(fā)作）兒童代謝性肝病17主要臨床表現(xiàn)肝?。?慢性肝??；亞急/慢重肝；不同程度肝硬化囊性纖維化病（Cystic fibrosis）發(fā)病率白種人高，東方人低囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)子（CF transmembrane regulator, CFTR）缺陷氯

9、離子分泌/吸收障礙肺/胰/肝受損肝：局灶性膽汁性肝硬化/門脈區(qū)纖維化 新生兒發(fā)病(大多死于肝衰)/9-19y發(fā)病肺：毛支不愈或反復(fù)肺氣腫/呼困/紫紺消化不良/脂肪瀉/營養(yǎng)不良兒童代謝性肝病18囊性纖維化?。–ystic fibrosis）發(fā)病率白種人高1-抗胰蛋白酶缺乏癥 (1-antitrypsin deficiency, 1-ATD)PI表型：PIZZ(12% 1-AT量) 少數(shù)PISZ(35% 1-AT量)肝病(膽淤性黃疸/肝腫大)肝硬化 嬰兒期起病，10-20歲肝衰竭肺病變(青春期后出現(xiàn)呼困/肺氣腫、囊腫)骨關(guān)節(jié)病變兒童代謝性肝病191-抗胰蛋白酶缺乏癥 (1-antitryps【診

10、斷 思 路和方法】 兒童代謝性肝病20【診 斷 思 路和方法】 兒童代謝性肝病20臨床初篩指征和方法：1）確定遺傳代謝性肝病高危征象；2）生化初篩實驗；3）3歲以上肝病常規(guī)篩查血清銅蘭蛋白；4）根據(jù)伴隨表現(xiàn)排除感染性肝病、膽管發(fā)育異常、浸潤性疾病、免疫性肝病等兒童代謝性肝病21臨床初篩指征和方法：1）確定遺傳代謝性肝病高危征象；兒童代謝1)遺傳代謝性肝病高危征象不明原因肝腫大或肝脾腫大；伴或不伴黃疸和肝細(xì)胞損害；飲食不耐受或喂養(yǎng)困難；中度以上生長發(fā)育遲緩；感染后發(fā)作驚厥或腦病或肝??；陽性家族史（同胞死于不明原因肝病或嬰兒猝死）兒童代謝性肝病221)遺傳代謝性肝病高危征象不明原因肝腫大或肝脾腫大

11、；兒童代謝2)生化初篩試驗空腹血糖；動脈血氣分析；陰離子間隙（AG）；血氨；血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)L/P比值(正常：10-20）兒童代謝性肝病232)生化初篩試驗空腹血糖；兒童代謝性肝病233)排除病毒性或感染性肝病致肝炎病毒標(biāo)記檢查病毒分離細(xì)菌和真菌培養(yǎng)微生物抗原/抗體/基因檢查兒童代謝性肝病243)排除病毒性或感染性肝病致肝炎病毒標(biāo)記檢查兒童代謝性肝病24)其它膽汁淤積：-GT/ALP/5-NT/TBA 十二指腸引流/B超/MRCP/ERCP腹脹/便秘：血游離T3、T4、TSH血細(xì)胞減少：骨髓穿刺或活檢特殊面容/生長落后：骨骼X線高球蛋白/IgG：自身抗體兒童

12、代謝性肝病254)其它膽汁淤積：-GT/ALP/5-NT/TBA兒童兒童代謝性肝病培訓(xùn)課件*半乳糖血癥：尿液還原糖定性/定量測定；*果糖不耐癥：果糖耐量試驗；*肝糖原累積?。喝樗嵝运嶂卸?、高脂血癥； 肝活檢組織糖原染色陽性*酪氨酸血癥：血酪氨酸和甲硫氨酸 尿4-羥基苯衍生物；*溶酶體累積?。汗撬枵腋曛x細(xì)胞和泡沫細(xì)胞篩 查 試 驗兒童代謝性肝病27*半乳糖血癥：尿液還原糖定性/定量測定；篩 查 試 驗兒童代*粘多糖?。耗蛞赫扯嗵嵌ㄐ?定量檢測*Wilson?。貉邈~蘭蛋白測定；角膜K-F環(huán)； 驅(qū)銅試驗(0,12h口服0.5g青霉胺,測24h尿銅)*1-AT缺乏?。貉?-AT：正常值的20%*膽

13、汁酸合成缺陷3-羥類固醇脫氫酶缺乏： 尿+Lifschutz試劑(冰醋酸/濃硫酸10/1,v/v) 呈紫色反應(yīng) 兒童代謝性肝病28*粘多糖?。耗蛞赫扯嗵嵌ㄐ?定量檢測兒童代謝性肝病28 1. 特有代謝產(chǎn)物檢查：*有機(jī)酸分析（GC-MS） 酪氨酸血癥：琥珀酰丙酮 (succinylacetone) 脂肪酸氧化缺陷?。合鄳?yīng)二羧酸*膽汁酸分析(FAB-MS/T-MS)膽汁酸代謝障礙 （尿、血漿、膽汁） 2.酶學(xué)分析：取組織( 肝、肌肉、皮膚等 )、 紅細(xì)胞、白細(xì)胞進(jìn)行相應(yīng)酶活性測定 3.基因分析：相應(yīng)基因突變類型檢測和分析 代謝性肝病的確診試驗兒童代謝性肝病29 1. 特有代謝產(chǎn)物檢查：代謝性肝病的

14、確診試驗兒童代謝性肝肝活檢病理診斷 光鏡觀察：細(xì)胞病變，纖維化，淤膽等 電鏡觀察：特殊診斷意義的超微結(jié)構(gòu) 如尼曼-匹克病的層狀致密小體 異常沉積物病因診斷 病原標(biāo)記物檢測 特殊染色：鐵/銅/糖原染色 缺陷酶活性檢測兒童代謝性肝病30肝活檢病理診斷兒童代謝性肝病30常見代謝性肝病檢查步驟(1)1)空腹低血糖+代謝性酸中毒 糖代謝缺陷？尿還原糖定量/果糖耐量/胰高糖素刺激試驗 肝活檢糖原定量+電鏡酶學(xué)/基因檢查2)代謝性酸中毒+AG增寬（+發(fā)作性肝病/腦病危象）氨基酸、有機(jī)酸代謝異常/脂肪酸氧化缺陷? 尿/血特異生化分析+酶學(xué)或基因檢查3)血清銅蘭蛋白降低Wilson病? K-F環(huán)+24h尿銅定量

15、/驅(qū)銅試驗基因分析 4)高血氨+呼吸性鹼中毒+驚厥/腦病發(fā)作尿素循環(huán)酶缺陷？生化/酶學(xué)/基因檢查 兒童代謝性肝病31常見代謝性肝病檢查步驟(1)1)空腹低血糖+代謝性酸中毒 常見代謝性肝病檢查步驟(2)5)生長落后/特殊面容/骨骼異常粘多糖病?尿液粘多糖定性/定量酶學(xué)檢查6)肝活檢/骨髓穿刺或活檢戈謝細(xì)胞/泡沫細(xì)胞或特征性超微病變戈謝病/尼曼-匹克病(脂質(zhì)沉積性肝病)?酶學(xué)/基因檢查7)膽汁淤積+-GT/正常血初級膽酸測定: 無初級膽酸膽酸合成障礙?膽酸分析 有初級膽酸家族性肝內(nèi)膽汁淤積?肝活檢基因分析兒童代謝性肝病32常見代謝性肝病檢查步驟(2)5)生長落后/特殊面容/骨骼異?！?干 預(yù) 治

16、 療】兒童代謝性肝病33【 干 預(yù) 治 療】兒童代謝性肝病33糖代謝異常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血癥：低酪氨酸和苯丙氨酸飲食； GSD-：玉米淀粉2g/kg，q46h； GSD-：高蛋白飲食或上述高淀粉飲食 Wilson?。旱豌~飲食 1. 飲食療法：兒童代謝性肝病34糖代謝異常：去乳糖；去果糖和蔗糖；1. 飲食療法：兒童代謝性*酶替代療法：已用于戈謝病; 尼曼-匹克病A、B型；MPS在研究中*代謝產(chǎn)物替代： 膽汁酸合成缺陷、PFIC早期膽汁酸替代 1-AT缺乏癥輸入純化人1-AT 或試用Danazol促肝細(xì)胞分泌1-AT 2. 替代療法：兒童代謝性肝病35*酶替代療法：已用于戈謝病;2. 替代療法：兒童代謝性肝病3NTBC（4-羥苯丙酮酸二氧化酶抑制劑） 治療酪氨酸血癥型；驅(qū)銅療法治療Wilson病N-butyldeoxynojirimycin 治療戈謝病 (抑制葡糖苷神經(jīng)酰胺合成,短期治療有效)生物素羧化酶缺陷肉堿脂質(zhì)沉積病3. 糾正代謝產(chǎn)物異常：兒童代謝性肝病36NTBC（4-羥苯丙酮酸二氧化酶抑制劑）3. 糾正代