免疫抑制劑以及細(xì)胞毒藥物

1、關(guān)于免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物第1頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四何時考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科 肌肉關(guān)節(jié)疼痛炎癥性疾病 炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性表現(xiàn) 單系統(tǒng)疾病無法解釋自身免疫病 自身抗體產(chǎn)生第2頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑第3頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四治病的三個層次藝術(shù)層次哲學(xué)層次循證層次第4頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第5頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四評價問題，解決問題需要更加精準(zhǔn)化的

2、治療目前的狀態(tài)未來的趨勢潛在的風(fēng)險提高自己的判斷分析能力第6頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四從醫(yī)是個人的修煉積極的心態(tài)使你充滿正的能量第7頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四細(xì)胞毒藥物cytotoxic drugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制其增殖的藥物，多具有生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒性和致畸作用生物堿類：紫杉醇、長春瑞賓、多西他塞、羥基喜樹堿。代謝類：吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤?？股仡悾罕砣岜刃恰⑦寥岜刃?、伊達(dá)比星、絲裂霉素、米托蒽醌。烷化劑類：異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪。鉑劑類：順鉑、奧沙利鉑。第8頁，共105頁，2022年，5月2

3、0日，13點53分，星期四免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用的藥物，用于防治器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。主要作用于免疫反應(yīng)的感應(yīng)期，抑制淋巴細(xì)胞增殖，也有一些作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)期。能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能第9頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四根據(jù)合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化劑、抗代謝藥和激素類。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、來氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、S

4、DZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4）生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等。第10頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 2. 免疫親和素（Immunophilin ）結(jié)合類 a) 鈣調(diào)素（Calcineurin） 抑制劑: CsA, FK506 b)雷帕霉素靶（TOR）抑制劑:雷帕霉素及類似藥物 3.天然物質(zhì) a)皮質(zhì)

5、激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)藥理學(xué)分類-非生物性第11頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四藥理學(xué)分類-生物性制劑1.抗體類 a)多克隆抗體：ALG、ATG b)鼠源單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人源單抗 Anti-IL2R2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA4 lg; 毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL6, IL17, IL23,IL10 , IL4 ,TNF ,TGF , IFN-, IFN-受體 第12頁，共10

6、5頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個或大部分周期時相。如氟尿嘧啶等抗代謝藥物周期時相特異藥物：藥物選擇性作用于某一個時相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長春新堿對M相的抑制作用。量效曲線有封頂作用第13頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉素等）生物堿類（長春新堿等）皮質(zhì)類固醇生物免疫抑制劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類似物（6mp、硫唑嘌呤）嘧啶類似物（5FU.阿糖胞苷）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）Kim分類法Ki

7、m分類法微生物酵解類第14頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并沒有定向選擇性，一般越是增生代謝活躍，越易于受到影響第15頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四量效曲線濃度依賴性 時間依賴性第16頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫抑制治療發(fā)展的四個階段（四代）第一階段 采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分 化的細(xì)胞第二階段 主要著重對T細(xì)胞的抑制:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段 研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素第四階段 期待更理想

8、的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆 第17頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對多個系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用減少發(fā)展史/663/viewspace-54248.html第18頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第19頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫應(yīng)答過程第20頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖21第21頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四抗腫瘤藥物的應(yīng)

9、用原則1、從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮 ：采用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通過藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅 2、從藥物作用機(jī)制考慮：將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，從多個環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效3、從藥物毒性考慮：采用聯(lián)合用藥以減少毒性的重疊和降低毒性程度。4、從藥物的抗癌譜考慮 22第22頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四指導(dǎo)思想沒無作用的藥沒看不見的作用沒無副作用的藥沒看不見的副作用用藥后職責(zé):觀察作用與副作用從中認(rèn)識病與藥第23頁，共105頁，2022年，5月20日

10、，13點53分，星期四用藥三步曲指征:診斷明確指標(biāo):何時達(dá)何標(biāo)？ 未達(dá),WHY ？ 結(jié)論:有效或無效,HOW?積累經(jīng)驗,病、藥相互認(rèn)識第24頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四認(rèn)識病與藥四步驟觀察、觀察再觀察思考、思考再思考閱讀、閱讀再閱讀對照、對照再對照第25頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫抑制常用藥物分類作用靶點選擇性藥代副作用第26頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四烷化劑環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，

11、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物第27頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥體外無藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化免疫抑制作用強(qiáng)而持久，B細(xì)胞比T細(xì)胞更為敏感；還可明顯降低NK細(xì)胞的活性但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞28第28頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CTX代謝途徑第29頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四

12、CTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎：IV型其他危及生命情況：腦病、嚴(yán)重血管炎、心臟損害、血栓性血小板減少、AA、肌炎、間質(zhì)性肺炎、肺動脈血管炎ANCA相關(guān)性血管炎TA, PNA, 壞死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要臟器受累肺間質(zhì)病變和肺動脈高壓其他：難治性RA，炎性肌病、成人stills病、APS第30頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后6-18小時嚴(yán)重感染：PCP,帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎和敗血癥脫發(fā)、色素沉著、皮疹、出血性膀胱炎生殖抑制腫瘤：淋

13、巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤肺間質(zhì)纖維化：？CTXCTX的不良反應(yīng)第31頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CTX的用法早晨還是睡前？充分的水化，美斯納(琉基乙烷硫酸鈉)中的琉基可與丙烯醛結(jié)合形成無毒的化合物，也可與4-OH一環(huán)磷酞胺和4-OH一異環(huán)磷酞胺結(jié)合，降低膀朧炎的發(fā)生率。一般與環(huán)磷酞胺同時輸注，用量為其 1/5，并分別在靜脈滴注后3,6,9小時重復(fù)口服：50mg-100mg，qd或者qod靜脈：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms， 1.0g/3月X18Ms0.4g/周，0.6g/2周 第32頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期

14、四抗代謝藥類干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來氟米特等阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲第33頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)，同時抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，T細(xì)胞較B細(xì)胞對該類藥物更為敏感，但不同亞群T細(xì)胞敏感性亦有差別不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能抗代謝藥類第34頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四

15、（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 葉酸類似物阻斷DNA,RNA的合成抑制二氫葉酸還原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白質(zhì)的合成葉酸是氨基酸轉(zhuǎn)化的輔助因子第35頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥/663/viewspace-18226這就是我們常講的“two TX”，掌握好了這two TX，就掌握了風(fēng)濕免疫科緩解病情藥物的主流。 第36頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexat

16、e，MTX） 歷史背景1940s：治療腫瘤1950s：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的DMARDs，金標(biāo)準(zhǔn)到錨定藥37第37頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四抗炎作用降低PGE2, COX-2, LT-B4減少氧自由基生成抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集和趨化下調(diào)膠原基因的表達(dá)間接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1抑制促炎癥介質(zhì)表達(dá)和功能：IL-1,6,TNF增加抗炎癥因子的生成：IL-1Ra第38頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見對策：減少劑量、補(bǔ)充葉酸、腸道外給藥肝臟毒性：關(guān)注高危因素：酗酒、肝病史、腎功能不全、累及量

17、1500mg，肥胖伴糖尿病者；對策：每4-8周查肝腎功保肝 + 1/4量葉酸停藥：ALT 120,肝活檢示中至重度纖維化或肝硬化骨髓抑制:單系或全血抑制對策：去除危險因素，補(bǔ)充與MTX等量葉酸肺損傷：急性間質(zhì)性肺炎 （？）其他：乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、厭食和脫發(fā)第39頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四MTX與感染：長期與皮質(zhì)激素合用細(xì)菌、帶狀皰疹、CMV，奴卡菌、隱球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮膚MTX與腫瘤不增加腫瘤發(fā)生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX應(yīng)謹(jǐn)慎MTX的不良反應(yīng)第40頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四MTX副作用的防治如

18、果一個醫(yī)生估計病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用補(bǔ)充葉酸防治MTX副作用預(yù)防：MTX劑量是5.0- 12.5mg/W ，單劑量亞葉酸2.5mg/周。15一30mg/W，亞葉酸5mg/w，給MTX同時或 24小時后服用治療，一般用同等劑量亞葉酸解救1)輕度反應(yīng):將MTX減量2.5mg/周并加用亞葉酸，副作用解除后仍以原方案治療2)中度反應(yīng):停止MTX，反應(yīng)緩解后，降低 MTX劑量5mg/周重新開始3)重度反應(yīng):需住院，停止MTX，并用亞葉酸解毒第41頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合

19、成T1/2：3-4h,可透過胎盤,經(jīng)腎臟排泄抑制淋巴母細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，對T細(xì)胞抑制明顯。減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，降低IL-6水平上世紀(jì)60-80年代被稱為器官移植的Aza時代，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物1960s 治療風(fēng)濕?。ǘ┼堰屎塑账嵘梢种扑帲灌堰仕帲┑?2頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度SLE狼瘡性腎炎的維持期治療其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：有效抑制病情進(jìn)展；稍遜于MTX; 起效慢；激素可減量；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)多 皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化劑時白塞?。簩蠓垦垩?、視網(wǎng)膜血管炎、

20、潰瘍有效干燥綜合征：療效不肯定第43頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四用法AZA：50mg/片常用治療劑量：1.25-2.5mg/(kg.d)最佳治療效果：2.0-2.5mg/(kg.d)最大量：150mg/d維持量：50mg/d第44頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四注意事項每2周查血象 X 2月，每一月查血象WBC T細(xì)胞抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程同時抑制T和B細(xì)胞的激活和增殖抑制NF-B的活化NF-B調(diào)控促炎癥介質(zhì)促炎癥介質(zhì)在滑膜炎和狼瘡腎炎中起重要作用抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)阻止炎癥細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走來氟米特（三

21、）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）第59頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四100mg/d X 3d 20mg/dRA治療：10-20mg/dLN治療： 20-40mg/d肝損：ALT升高血液系統(tǒng)：WBC下降其他：腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓致畸：妊娠婦女禁用用法（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）副作用第60頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四ALT升高的處理正常值的2倍以內(nèi)：觀察正常值的2-3倍：減半量服用，繼觀若仍80-120U/L：停止治療正常值的3倍：停止治療第61頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四（三

22、）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成 對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好 布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成 62第62頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四（四）核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤 可作為免疫抑制

23、劑應(yīng)用主要不良反應(yīng)為骨髓抑制 63第63頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四（五）DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷, 可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成對成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好64第64頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四微生物酵解產(chǎn)物 淋巴細(xì)胞抑制劑 新山地明（諾華） 環(huán)孢素A（CSA） 新賽斯平（華東） 田可 （華藥） 他可莫司（普樂克復(fù)、FK506） (日本藤澤) 雷帕霉素(RPM 、雷帕鳴) 美國惠氏百宮第65頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四

24、環(huán)孢素A（CSA）神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑 ，干預(yù)多種相關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期-抗原識別和克隆增殖階段 對T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制 抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2 對B淋巴細(xì)胞有一定影響第66頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CSA的問世是器官移植領(lǐng)域里程碑1950s 從真菌中提取1979 治療RA有效大部分在肝臟代謝，主要通過膽汁和糞便排泄，T1/2=10-27h起效快：1-2周，可作為橋梁治療劑量: 2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服，最大治療量： 5.0mg/(kg.d)，維持量： 2.0-3.0mg/(kg.d),檢測血藥

25、濃度：50-300ng/ml第67頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CsA的臨床應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有減緩骨質(zhì)破壞的作用與MTX聯(lián)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎時降低抗體和尿蛋白，減少激素用量白塞眼?。杭毙云谘合到y(tǒng)受累的免疫病自身免疫性溶血性貧血和血小板減少第68頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CsA的不良反應(yīng)CsA的突出優(yōu)點：骨髓抑制小腎毒性：突出可逆性腎損：劑量依賴影響腎小球濾過率，降低腎血流量不可逆性腎損：長期大劑量腎小管萎縮、纖維化及微動脈損傷治療前腎小球濾過功能下降者：Scr90umol/L,Ccr5 15060-月 3-5 1

26、00第78頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑與FKBP結(jié)合作用于TOR (target of Rapamycin) 激酶,阻礙了細(xì)胞從G1期至S期DNA的合成,主要抑制 T細(xì)胞的增殖起初作為低毒性的抗真菌藥物1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用1989年治療器官移植的排斥反應(yīng)和多種自身免疫病雷帕霉素(西羅莫司，Rapamycin)第79頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四單克隆抗體 抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）鼠/人嵌合的單克隆抗體，特異性與激活的T淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，阻

27、斷T淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞增殖用于抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療安全、無腎毒性，不增加感染的發(fā)生率和感染種類 不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率 第80頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG） 用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng) 的淋巴母細(xì)胞免疫動物（馬、羊、兔等）獲得抗淋巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到抗淋巴細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG） 用人的胸腺細(xì)胞免疫動物而得用于防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，還用于白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力及潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系

28、統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病第81頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四抗癌抗生素類可嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。常用抗癌抗生素：更生霉素長春新堿 Kaposi肉瘤博來霉素 Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。 甲砜霉素治療膿皰性銀屑病見效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日第82頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成 作用機(jī)理： 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴細(xì)胞的遷移 抑制T細(xì)胞早期活化：顯著抑制T細(xì)胞CD69和CD25的表達(dá) 術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的

29、免疫耐受 具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑 新型免疫抑制劑-FTY720第83頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 針對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3) 等特異靶點開發(fā)的活性高、副作用小的新型免疫抑制劑正逐步應(yīng)用到臨床新型小分子免疫抑制劑第84頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四JAK抑制劑輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK抑制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎禮來公司和Incyte公司合作開發(fā)的baricitinib，屬于

30、口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進(jìn)行期臨床試驗Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509 ，b期臨床試驗Galapagos公司和雅培生命公司合作開發(fā)的JAK1抑制劑GLPG0634 ，正在進(jìn)行期臨床試驗安斯泰來的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進(jìn)入b期臨床試驗。第85頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用的非免疫抑制劑氯喹，羥氯喹柳氮磺吡啶大環(huán)內(nèi)酯類抗生素沙利度胺艾拉莫得某些中藥第86頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第87頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)

31、作用* 誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡* 抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)* 抑制淋巴細(xì)胞的增殖* 抑制核細(xì)胞因子NF B的活力，抑制VEGF，抑制細(xì)胞粘附因子等第88頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第89頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四其它免疫抑制方法血漿置換、骨髓移植、脾切除、丙球沖擊、離子射線等第90頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 免疫抑制劑不良反應(yīng)分類按時間急性、亞急性、慢性按轉(zhuǎn)歸可逆性、不可逆性按后果致死性、非致死性按過程超敏反應(yīng)性、雷擊性按系統(tǒng)血液毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、粘膜

32、毒性、過敏、脫發(fā)、局部刺激第91頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四常用免疫抑制劑副作用 CSA FK RPM Pred Aza MZR MMF腎毒性 + + ？ 肝毒性 + + + 骨髓抑制 + +高血壓 + + + 高血脂 + + + + 高血糖 + + + 高尿酸 + + +神經(jīng)毒 + + ? 骨質(zhì)疏松 + + + 第92頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 BDRs biological disease modifiers靶向治療是希望但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RA的生物制劑1998 etanercept1999 inf

33、liximab2001 anakinra2002 adalimumab。第93頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四生物制劑的命名法則-cept 后綴 含義 示例Receptor-antibody fusion protein-zumabHumanized (90%) monoclonal antibody-ximabChimeric monoclonal antibody-umabHuman monoclonal antibodyAlefacept (Amevive TM)Etanercept (Enbrel TM)Efalizumab (Raptiva TM)Infliximab (Remicade TM)Adalimumab (Humira TM)UstekinumabAdapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999第94頁，共105頁，2022年，5月20日，13點53分