Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型 Hazard model

1、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型Hazard model（一）方法簡(jiǎn)介1概念界定COX回歸模型，全稱Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(Coxs proportional hazards regression model)， 簡(jiǎn)稱Cox 回歸模型。是由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox(1972)年提出的一種半?yún)?shù)回歸模型。該模型以生存結(jié)局和生存時(shí)間為因變量，可同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存期的影響，能分析帶有截尾生存時(shí)間的資料，且不要求估計(jì)資料的生存分布類型。由于上述優(yōu)良性質(zhì)，該模型自問世以來，在醫(yī)學(xué)隨訪研究中得到廣泛的應(yīng)用，是迄今生存分析中應(yīng)用最多的多因素分析方法。（繞紹奇，徐天和， 2013）與參數(shù)模型相比，該模型不能給出各時(shí)

2、點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率，但對(duì)生存時(shí)間分布無要求，可估計(jì)出各研究因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率的影響，因而應(yīng)用范圍更廣。2 方法創(chuàng)始人：Cox (1972) proportional （成比例的）hazard regression model.詳細(xì)介紹了該方法的具體推演過程以及相關(guān)的實(shí)例。參考文獻(xiàn)：Cox, D. R. (1992). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society, 34(2), 187-220. 3 基礎(chǔ)知識(shí)h(X,t)由兩部分組成：h0(t)不要求特定的形式，具有非參數(shù)方法的特點(diǎn)，而exp() 部分的

3、自變量效應(yīng)具有參數(shù)模型的形式，所以Cox 回歸屬于半?yún)?shù)模型。等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)是最為關(guān)鍵的適用條件，類似于線性回歸模型中的線性相關(guān)假設(shè)。比例風(fēng)險(xiǎn)( PH) 假定的檢驗(yàn)方法目前，檢驗(yàn) Cox 回歸模型 PH 假定的方法主要有圖示法和假設(shè)檢驗(yàn)法6 兩種。圖示法包括: ( 1)Cox K-M 比 較 法， ( 2 ) 累 積 風(fēng) 險(xiǎn) 函 數(shù) 法，( 3 )Schoenfeld 殘差圖法; 假設(shè)檢驗(yàn)法包括: ( 1) 時(shí)協(xié)變量法，( 2) 線性相關(guān)檢驗(yàn)法，( 3) 加權(quán)殘差 Score 法; ( 4) Omnibus 檢驗(yàn)法。（了解每種方法的優(yōu)劣詳見嚴(yán)若華, & 李衛(wèi). 2016）。參考文獻(xiàn)：嚴(yán)若華,

4、& 李衛(wèi). (2016). Cox回歸模型比例風(fēng)險(xiǎn)假定的檢驗(yàn)方法研究. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì), 33(2), 345-349.注意：如果Cox PH Model中的變量會(huì)隨時(shí)間變化，那么就成了extended Cox model，此時(shí)HR不再是一個(gè)常量。很簡(jiǎn)單的例子，如果病人的居住地也是一個(gè)變量，病人有可能會(huì)搬家，例如在北京吸霾了5年，再跑去廈門生活，那么他舊病復(fù)發(fā)的概率肯定會(huì)降低。所以住所這個(gè)變量是和時(shí)間相關(guān)的。一種簡(jiǎn)單的做法是，按照變量改變的時(shí)刻，把時(shí)間切割成區(qū)間，使得每個(gè)區(qū)間內(nèi)的變量沒有變化。然后再套用Cox PH模型。注意：考慮到不可觀測(cè)的個(gè)體異質(zhì)性問題，可以在模型中加入高斯弱項(xiàng)。例如stat

5、a實(shí)現(xiàn)（參考ON FRAILTY MODELS IN STATA）Data generated so that time to failure given the covariates is Weibull （韋布爾分布，即韋伯分布（Weibull distribution），又稱韋氏分布或威布爾分布，是可靠性分析和壽命檢驗(yàn)的理論基礎(chǔ)）.Omitting a covariate here and there creates unexplained heterogeneity which we can capture via a frailty model.The LR test compare

6、s Weibull frailty model to the standard WeibullHere we know which model is more appropriate, but in practice ask yourself: Do I want observationlevel frailty or do I want to impose a grouping constraint on the frailties?（二）適用情境instantaneous probability of an event事件的瞬時(shí)概率，例如online relationship format

7、ion參考文獻(xiàn)：Kozlenkova, I. V., Palmatier, R. W., Fang, E., Xiao, B., & Huang, M. (2017). Online relationship formation. Journal of Marketin, 81(3), 21-40.（三）模型估計(jì)方法semiparametric partial likelihood method半?yún)?shù)偏似然方法 (Mitra and Golder 2002; Thompson and Sinha 2008).（四）stata實(shí)現(xiàn)如何使用Stata進(jìn)行Cox回歸分析以及比例風(fēng)險(xiǎn)假定(Propor

8、tional hazard assumption, PH假定)的檢驗(yàn)。1. 問題與數(shù)據(jù)問題：在一個(gè)抗癌藥物的臨床試驗(yàn)中，48名患者被隨機(jī)分配到新藥組(28人)和安慰劑組(20人)，研究人員想知道新藥是否影響患者的生存情況。進(jìn)行過了數(shù)據(jù)的初步觀測(cè)、將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)格式。2. Cox回歸Step 1：通過Statistics Survival analysis Regression models Cox proportional hazards model找到操作的對(duì)話框。Step 2：選項(xiàng)設(shè)置。由于我們已經(jīng)在一開始將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)的時(shí)候指定過終點(diǎn)事件、時(shí)間變量，我們?cè)谶@里只需要設(shè)置需要在

9、回歸方程中控制的變量即可。例如，我們想看drug對(duì)于生存的影響，便在Independent variables的下拉菜單中選擇drug，點(diǎn)擊OK。屏幕上出現(xiàn)結(jié)果：我們可以看到，Drug變量的Hazard Ratio (風(fēng)險(xiǎn)比) 是0.133，95%置信區(qū)間為0.056至0.314。這說明和Drug=0 (安慰劑組) 相比，Drug=1 (新藥) 可顯著降低終點(diǎn)事件 (died=1) 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) (p0.001)。然而，在這個(gè)模型中，我們沒有調(diào)整其他的混雜因素。研究人員思考，有沒有可能患者的年齡也是終點(diǎn)事件發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素呢? 為了解決這個(gè)問題，我們可以把a(bǔ)ge也納入cox回歸的模型。得到

10、的結(jié)果如下：我們可以看到，drug變量的風(fēng)險(xiǎn)比變成了0.105 (95% CI: 0.043, 0.256), age變量的風(fēng)險(xiǎn)比為1.120 (95% CI: 1.041, 1.205)。我們得出結(jié)論：1)在控制了患者年齡后，和安慰劑相比，新藥可顯著降低終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) (p Survival analysis Regression models Test proportional-hazards assumption找到操作的對(duì)話框。我們選擇默認(rèn)的Schoenfeld Residuals方法，點(diǎn)擊OK。屏幕上出現(xiàn)結(jié)果如下：請(qǐng)注意，PH假定的檢驗(yàn)基于上一步cox回歸納入的變量。如果上一步?jīng)]

11、有進(jìn)行cox回歸分析，屏幕上會(huì)顯示“l(fā)ast estimates not found”的錯(cuò)誤代碼。在這個(gè)例子中，在stcox drug age這個(gè)命令后，我們進(jìn)行了PH假定的檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)的零假設(shè)是納入Cox回歸模型的變量滿足PH假定(drug變量和age變量滿足PH假定)，因?yàn)閜=0.8064，大于0.05，不能拒絕零假設(shè)。因此，PH假定成立。我們也可以通過圖像直觀地觀測(cè)某個(gè)變量是否滿足PH假定，更加直觀地在論文中展現(xiàn)結(jié)果。不同于上述的檢驗(yàn)方法，在使用圖像展示時(shí)，我們只能看某一個(gè)變量是否滿足PH假定(我們可以控制其他變量，下文提到)。我們可以通過Statistics Survival anal

12、ysis Regression models Graphically assess proportional-hazards assumption找到操作的對(duì)話框。我們?cè)贗ndependent variable 這里選擇drug, 看一看drug是否滿足PH假定。點(diǎn)擊OK。我們可以看到在下圖中，在任何一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，drug=1幾乎都是平行于drug=2的線，因此PH假定成立。在這個(gè)例子中，如果我們勾選上對(duì)話框中的“adjust estimates”，便可以控制其他一個(gè)或多個(gè)變量，然后看drug變量是否滿足PH假定。4. 其他注意事項(xiàng)1)所有對(duì)話框操作均可通過command實(shí)現(xiàn)cox回歸的命令

13、：cox var1 var2 var3解釋：在這個(gè)命令中，var是自變量名字。請(qǐng)注意，cox回歸中不需要指定因變量(y變量)，因?yàn)槲覀冊(cè)趕tset時(shí)已經(jīng)指定過結(jié)局變量了 (請(qǐng)參考上期推送)檢驗(yàn)PH假定的命令：estat phtest解釋：請(qǐng)注意，這個(gè)命令需要緊跟在cox回歸的命令之后，否則Stata不知道檢驗(yàn)?zāi)膫€(gè)回歸的PH假定。繪制PH假定圖像的命令：stphplot, by(var1) adjust(var2)解釋：var1是自變量名，var2是希望控制的變量。注意，這個(gè)命令不一定要跟在cox回歸之后。2)我們也可以在回歸模型中控制更多的危險(xiǎn)因素。如果選擇將哪些危險(xiǎn)因素放入模型可以參考我們之前的文章： HYPERLINK /a/113691733_489312 t _blank SPSS詳細(xì)操作：生存資料的Cox回歸分析3)如果某變量不滿足PH假定，我們則應(yīng)當(dāng)將變量放入Strata框中進(jìn)行分層變量控制。我們可以在Cox回歸的對(duì)話框中選擇需要分層的變量。4)在解讀結(jié)果時(shí)，一定要強(qiáng)調(diào)3點(diǎn)：控制了哪些變量? (e.g. 在控制了患者年齡、性別后)和誰比? (e.g. 和安慰劑相比，治療組; 和體重正常的人比，超重的人)量化