新版GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求課件

1、新版GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求一、制藥用水系統(tǒng)的重要性1 水是藥品生產(chǎn)過程中應用最廣泛的物料 制藥用水的重要性是毋庸置疑的，在大容量注射 液中，90%左右的成分是注射用水；粉針劑在使用時也需要無菌注射用水溶解；許多原料藥的生產(chǎn)過程需要用純化水或注射用水做溶劑或載體；制藥用水還是藥品生產(chǎn)過程中容器、設(shè)備最常用、最經(jīng)濟的清洗劑。2 水系統(tǒng)最容易受到污染 由于水的極性和氫鍵，使其具有獨特的化學特性。水能夠溶解，吸附、吸收或分散很多種不同的化合物。這些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能夠與所生產(chǎn)的藥物原料發(fā)生反應，并對人體健康造成危害的污染物。季節(jié)的變化會影響原水水質(zhì)、材料不合格能產(chǎn)生雜質(zhì)、管道中

2、的死角會產(chǎn)生污染、水泵安裝不當會形成氣室等。所以，新版GMP第100條明確規(guī)定：“應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄?！? 水系統(tǒng)的特殊性 制藥用水系統(tǒng)的處理工序多、過程復雜，純化后的水質(zhì)受多種因素影響，極易產(chǎn)生二次污染，致使制藥用水的質(zhì)量波動。而且，制藥用水系統(tǒng)與藥品生產(chǎn)線相對獨立，在質(zhì)量管理中容易被忽視。基于以上理由，世界各國及國際組織的GMP均把制藥用水系統(tǒng)作為GMP的一個重要部分，并做出嚴格規(guī)定。表1列出了WHO GMP制藥用水的一級目錄標題和二級目錄標題。4 GMP認證申報材料中對制藥用水系統(tǒng)的要求 企業(yè)在申請GMP認證時，需要提交必要的資料。在舊版GMP（199

3、8年修訂）認證申請資料中，并沒有要求提交制藥用水的相關(guān)資料。2011年實施新版GMP以來，在GMP認證申請資料中增加了制藥用水系統(tǒng)的內(nèi)容。主要是水系統(tǒng)的簡單描述，包括水系統(tǒng)的工藝流程圖、工作原理、設(shè)計標準和運行情況等。這種變化表明，制藥用水的重要性越來越受到國家藥品監(jiān)督管理部門及行業(yè)的重視。三、建立制藥用水系統(tǒng)的質(zhì)量管理體系新版GMP將質(zhì)量管理體系的理念引入其中，是一個新的突破。質(zhì)量管理體系是指企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動。對于凡是能夠影響水質(zhì)質(zhì)量的所有因素，全部活動都納入水系統(tǒng)質(zhì)量管理體系中來，比如，水系統(tǒng)的設(shè)計單位、設(shè)備的供應商、水生產(chǎn)部門、水使用部門、

4、質(zhì)量檢驗部門、工程管理部門等都與制藥用水的質(zhì)量息息相關(guān)。四、確定制藥用水的用途和質(zhì)量標準新版GMP第九十六條“制藥用水應當適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應當采用飲用水。”根據(jù)藥品的種類和用途，選擇不同潔凈級別的制藥用水。比如：無菌藥品應選擇注射用水；口服藥品可選擇純化水；中藥材的清洗可選擇飲用水等。我國的制藥用水標準近年來有很大的提高，其中飲用水和無菌制藥用水的標準已基本與國際標準接軌，目前純化水的標準和國際標準仍有一定差距，主要表現(xiàn)在水的電導率指標以及總有機碳（TOC）的非強制性要求。五、制藥用水系統(tǒng)的工藝流程六、嚴格控制污染是水系統(tǒng)質(zhì)量管理的核心控制

5、污染始終是水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心任務(wù)，制藥用水系統(tǒng)的污染類型主要是雜質(zhì)和微生物兩大類。雜質(zhì)是指微粒、鐵銹、無機鹽、氣體及有機物等；微生物是指各種細菌及熱原等。污染物的來源，有外源性和內(nèi)源性兩種。內(nèi)源性（1）水系統(tǒng)運行過程中所致的污染，革蘭氏陰性菌細胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地；（2）純化水系統(tǒng)的微生物污染有可能導致注射用水細菌內(nèi)毒素的增加，使其水質(zhì)波動；（3）蒸餾水機選型不當、產(chǎn)品有質(zhì)量問題或是操作不當，熱原會被未汽化的水滴帶入注射用水中；（4）最主要的內(nèi)源性污染因素是水處理單元設(shè)備、貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝不當，產(chǎn)生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。外源性（1）進料水的污染。革

6、蘭氏陰性菌在低營養(yǎng)條件下易形成生物膜；（2）純化水的進水（飲用水）水質(zhì)隨季節(jié)及水源污染程度變化；（3）系統(tǒng)的排氣口、排水口與外界接觸所引起的污染，例如貯罐的排氣口無呼吸過濾器保護；（4）注射用水從被污染的出口倒流；（5）由于設(shè)備泄漏、外部不潔，冷卻水對制水系統(tǒng)形成交叉污染等； （6）由于更換活性炭過濾器和離子交換器中的活性炭和去離子樹脂時，細炭粒和樹脂殘片帶來的污染以注射用水系統(tǒng)為例，操作上可采取以下措施：（1）在貯罐內(nèi)頂部設(shè)置在線清洗噴淋球，噴淋水應能覆蓋全部水面上的罐頂部分，不留死角；（2）注射用水系統(tǒng)循環(huán)水泵采用衛(wèi)生級泵，且采用其本身輸送的介質(zhì)進行密封；（3）配水管道應采用316L不銹鋼材料；（4）管道的連接以軌道自動惰性氣體保護焊接為主，加上衛(wèi)生卡箍連接為輔的連接體系；（5）管道中使用的閥門采用不銹鋼隔膜閥；（6）系統(tǒng)設(shè)置雙管板熱交換器，嚴格控制流動與貯存水的水溫；（7）系統(tǒng)中設(shè)置較多取樣點，方便系統(tǒng)驗證和日常監(jiān)控等。七、水系統(tǒng)的質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理是新版GMP最大亮點之一，在GMP第二章中單列了第四節(jié)風險管理。GMP第13條指出：“質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通