內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎培訓課件

1、內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一部分：分子生物學基本原理第二部分：疾病發(fā)生發(fā)展的分子生物學機制第三部分：分子生物學技術在臨床上的應用2內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一部分：分子生物學基本原理2內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第十五章 內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎3內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第十五章 內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎3內(nèi)分泌及代謝疾病的分子人體主要內(nèi)分泌腺4內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎人體主要內(nèi)分泌腺4內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎5內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎5內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)分泌系統(tǒng)的構成：由分泌各種微量化學物質(zhì)-激素的不同細胞群（內(nèi)分泌腺）構成。激素：做為高等生

2、物細胞間重要的可溶性化學信號之一，是協(xié)調(diào)整合細胞間功能以適應外界變化的重要通訊方式。激素通過血液循環(huán)到達靶細胞，與相應的受體相結合，經(jīng)由復雜的信號轉(zhuǎn)導過程，最終通過影響靶細胞的代謝、分裂、分化等行為而發(fā)揮廣泛的全身性作用。激素作用的特點： 1. 以神經(jīng)分泌形式為主 2. 長距離作用 3. 負責個體內(nèi)器官間的調(diào)整6內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)分泌系統(tǒng)的構成：由分泌各種微量化學物質(zhì)-激素的不同細胞群（內(nèi)分泌系統(tǒng)及相關代謝異常是人類重要的疾病，人們對于激素分泌的異?；蛟诩毎降漠惓Ｒ呀?jīng)認識多年，但是僅在最近的10年才在分子水平對這些異常有所理解。7內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)分泌系統(tǒng)及相關代謝異常

3、是人類重要的疾病，人們對于激素分泌的第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點第二節(jié) 內(nèi)分泌代謝疾病的分子機制舉例8內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點8內(nèi)分泌及代謝疾病的分第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學機制9內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化9一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化信息流的重要收發(fā)系統(tǒng)：內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)相配合，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡。各系統(tǒng)間有一套完整的相互制約、相互

4、影響的復雜的正負反饋系統(tǒng)，保持機體內(nèi)環(huán)境在外環(huán)境條件變化時的穩(wěn)定，是維持生命和保持種族延續(xù)的必要條件。第一節(jié) 分子生物學特點10內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化信息流的重要收發(fā)系統(tǒng)：內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫內(nèi)分泌腺體發(fā)育來源： 外胚層、內(nèi)胚層：肽類和氨基酸類及其衍生物 中胚層：脂類進化早期：激素信號存在 細菌因子 vs. 哺乳動物促黃體激素釋放激素(LHRH) 蠕蟲胰腺樣肽 vs. 血管活性腸肽 (VIP) 四膜蟲胰島素（insulin）和促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 樣分子11內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)分泌腺體發(fā)育來源：11內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎原始的內(nèi)分泌系統(tǒng)：神經(jīng)內(nèi)分泌形

5、式為主；哺乳動物的內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌腺體和散在于上皮組織的內(nèi)分泌細胞組成。12內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎原始的內(nèi)分泌系統(tǒng)：神經(jīng)內(nèi)分泌形式為主；12內(nèi)分泌及代謝疾病的第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學機制13內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化1二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1. 影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素內(nèi)分泌細胞群發(fā)育： 遺傳信息+環(huán)境變化； 誘導細胞分化的信號和細胞對誘導信號的正確反應。14內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎二、內(nèi)分泌系統(tǒng)

6、發(fā)育的分子調(diào)控1. 影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素1誘導細胞分化的信號 細胞表面分子，如Notch等 細胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等細胞對誘導信號的應答反應 主要是通過轉(zhuǎn)錄因子實現(xiàn)15內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎誘導細胞分化的信號15內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎16內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎16內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎17內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎17內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎18內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎18內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)胚層背、腹胰形成HLXB9啟動上皮內(nèi)陷IPF1PTF1-P48出現(xiàn)分支胚胎期背胰發(fā)育障礙胰腺發(fā)育障礙胰腺上皮不再向胰腺發(fā)育，返回到腸上皮命運管腔前體細胞

7、IPF1PTF1-P48PBX1增殖及形態(tài)形成胚胎15-16天死亡、 嚴重胰腺發(fā)育不全IPF1PTF1-P48PBX1胰 島腺 泡分化胰腺發(fā)育及關鍵轉(zhuǎn)錄因子19內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎內(nèi)胚層背、腹胰形成HLXB9啟動上皮內(nèi)陷IPF1出現(xiàn)分支胚胎（二）腎上腺、性腺發(fā)育相關基因腎上腺髓質(zhì)來源：胚胎期神經(jīng)嵴胚胎期腎上腺的生長發(fā)育：ACTH、其他（如IGF-II和bFGF）出生后：細胞凋亡活化素、TGF-20內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎（二）腎上腺、性腺發(fā)育相關基因腎上腺髓質(zhì)來源：胚胎期神經(jīng)嵴2相關轉(zhuǎn)錄因子SF-1（Steroidogenic factor-1）：結合在基因組中的雌激素結合元件的部分區(qū)

8、域。 SF-1-/-：腎上腺和性腺發(fā)育不全；垂體-性腺區(qū)發(fā)生缺失；下丘腦腹側中央?yún)^(qū)嚴重發(fā)育不全DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congential, X-chromosome)：結合到一些特殊的基因調(diào)控位點，例如與腎上腺-性腺發(fā)育相關的基因，抑制靶基因表達，是 先天性低腎上腺素血癥的致病基因。21內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎相關轉(zhuǎn)錄因子SF-1（Steroidogenic facto第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點四、內(nèi)分泌代謝

9、疾病的分子生物學機制22內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化2三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點1. 氨基末端均有信號肽結構： 信號肽內(nèi)置網(wǎng)膜23內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點1. 氨基末端均有信號肽2. 需要經(jīng)過多層次翻譯后修飾： 前體糖基化、硫化等共價修飾構象24內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎2. 需要經(jīng)過多層次翻譯后修飾：24內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基25內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎25內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎3. 需要在細胞內(nèi)精確的定位和分泌過程： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運小體分泌顆粒釋放26內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎3.

10、需要在細胞內(nèi)精確的定位和分泌過程：26內(nèi)分泌及代謝疾病內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎培訓課件4. 需要激素分泌和合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)細胞所處外環(huán)境信號的變化細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡系統(tǒng)變化基因表達調(diào)控相關分子活性變化激素合成變化28內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎4. 需要激素分泌和合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)細胞所處外環(huán)境信號的變化第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類激素合成與分泌的分子調(diào)控特點四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學機制29內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學特點一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進化2四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學基礎 病因：激素自身的結

11、構和含量靶細胞的敏感性30內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學基礎 病因：30內(nèi)分泌及代31內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎31內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎32內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎32內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第二節(jié) 內(nèi)分泌代謝疾病的分子機制舉例33內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎第二節(jié) 內(nèi)分泌代謝疾病的分子機制舉例33內(nèi)分泌及代謝疾病的分侏儒癥大部分：生長激素（Growth hormone，GH）缺乏少部分：靶細胞對GH不敏感34內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎侏儒癥大部分：生長激素（Growth hormone，GH）35內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎35內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎二、糖

12、尿病的分子機制糖尿病是一類以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝疾病，I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對水平低下，主要病變是胰島細胞在自身免疫機制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效；II型糖尿病是由于肌和脂肪組織對胰島素反應能力低下所致。36內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎二、糖尿病的分子機制糖尿病是一類以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝疾（一）胰島素分泌的遺傳缺陷常染色體顯性遺傳：青年-成年發(fā)病型糖尿?。∕ODY）37內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎（一）胰島素分泌的遺傳缺陷常染色體顯性遺傳：青年-成年發(fā)病型38內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎38內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎其他導致胰島素分泌障礙因素其他的胰島細胞轉(zhuǎn)錄因子突變；線粒體基因組突變；39內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎其他導致胰島素分泌障礙因素39內(nèi)分泌及代謝疾病的分子基礎（二）胰島素受體介導信號轉(zhuǎn)導的異常II型糖尿病的主要特征：胰島素抵抗效應，主要的糖代謝相關組織對胰島素的反應能力下降。理解胰島素不敏感的分子機制對于II型