齊魯醫(yī)學(xué)歲以上高血壓患者阿司匹林的使用

1、50歲以上高血壓患者使用阿司匹林L.CN.GM.01.2013.0525目錄高血壓危害發(fā)病率高，危害重阿司匹林作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程阿司匹林可顯著降低高血壓患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南推薦高血壓患者使用阿司匹林我國(guó)高血壓發(fā)病率高，危害大，多合并其他危險(xiǎn)因素目前我國(guó)高血壓患病數(shù)至少2億Lancet 2008; 371: 151318Consider研究顯示，93.5%的高血壓患者合并心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素：血脂異常、糖代謝異常、吸煙、肥胖中華心血管病雜志2011年5月第39卷增刊81.1%并存血脂異常，51.3%并存糖代謝異常，18.4%并存吸煙，22.8%缺乏體力活動(dòng)，18.3%為肥胖

2、高血壓促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生Taylor. Curr Hypertens Rep. 1999;1:96-101.體液因素(如血管緊張素-II)巨噬細(xì)胞聚集動(dòng)脈粥樣硬化血壓偏高活性氧簇增加血管壁壓力促炎性狀態(tài)高血壓患者單純降壓后仍殘留有心血管風(fēng)險(xiǎn)1.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22無(wú)高血壓的男性（n=6810）經(jīng)治療的高血壓男性（n=686）P=0.0001隨訪時(shí)間（年）累積的血管事件生存率本研究共納入686例高血壓患者，平均年齡47-55歲，與6810例非高血壓患者進(jìn)行比較。隨訪22-23年，主要終點(diǎn)是全因死亡率和特定原因死亡率。BMJ 1998

3、;317:167-71.死亡率（%）無(wú)高血壓的男性（n=6810）經(jīng)治療的高血壓男性（n=686）P=0.001P=0.001P=0.002目錄高血壓危害發(fā)病率高，危害重阿司匹林作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程阿司匹林可顯著降低高血壓患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南推薦高血壓患者使用阿司匹林阿司匹林作用于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展全過(guò)程高血壓 血脂異常 糖尿病 吸煙 肥胖 冠心病家族史 50歲以上 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林抑制血小板激活抑制血管炎癥因子抗氧化應(yīng)激保護(hù)血管內(nèi)皮功能促進(jìn)NO釋放抑制平滑肌細(xì)胞增殖逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)減少斑塊面積穩(wěn)定斑塊減少心血管事件目前有預(yù)防心腦血管疾病首次發(fā)生適應(yīng)癥的抗血小板藥物僅有

4、阿司匹林 阿司匹林有效抑制血管炎癥因子Circulation 2002, 106:1282-1287:n=5 評(píng)估阿司匹林對(duì)LDL受體缺陷小鼠血管炎癥作用 2周適應(yīng)期后，整個(gè)研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組（每組14只），隨機(jī)接受安慰劑或阿司匹林（30 mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-12p40安慰劑阿司匹林100500結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林可降低多種細(xì)胞因子的生成量，從而抑制血管炎癥8阿司匹林改善血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)18例高

5、血壓患者服用162mg/d阿司匹林8周，評(píng)估阿司匹林對(duì)高血壓患者內(nèi)皮功能的作用 FMD: 血流介導(dǎo)的舒張功能， 用于評(píng)估血管內(nèi)皮功能P0.0004FMD : 血流介導(dǎo)的舒張功能，可反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮情況，其衰減與心血管疾病相關(guān)，是主要危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示，使用阿司匹林后患者FMD顯著改善。9 阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation 2000, 102:2124-2130水楊酸鹽有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，且隨著劑量增加抑制作用增強(qiáng)10%FCS:10%胎牛血清培養(yǎng)基第4天，洗滌細(xì)胞，將培養(yǎng)基更換為不含水楊酸的生長(zhǎng)培養(yǎng)基 采用體外試驗(yàn)評(píng)估水楊酸鹽對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用去除水楊

6、酸鹽后，血管平滑肌細(xì)胞重新以對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃俣仍鲋?00080604020024681010080604020024681001210%FCS5 mM SalWashn=310%FCS0.1 mM Sal1 mM Sal5 mM Sal細(xì)胞數(shù)（103）細(xì)胞數(shù)（103）n=3P 0.01P 0.0110阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168 評(píng)估長(zhǎng)期服用阿司匹林對(duì)高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。（果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥試驗(yàn)?zāi)Ｐ停?大鼠隨機(jī)分為4組，

7、每組8只。其中對(duì)照組大鼠隨意飲用食物和水；對(duì)照+阿司匹林組大鼠于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時(shí)于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入阿司匹林L/M ratio: 為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的指標(biāo)與對(duì)照組相比，F(xiàn)FR組頸動(dòng)脈L/M比值發(fā)生顯著變化 FFR+阿司匹林組L/M比值與對(duì)照組相似，表明阿司匹林可有效延緩頸動(dòng)脈血管重構(gòu) 左側(cè)頸總動(dòng)脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值對(duì)照組對(duì)照+阿司匹林組FFR組FFR+阿司匹林組3020100P0.05P0.05abcd11 阿司匹林減少

8、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation 2002, 106:1282-1287 評(píng)估阿司匹林對(duì)LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用 2周適應(yīng)期后，整個(gè)研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組（每組14只），隨機(jī)接受安慰劑或阿司匹林（ 30 mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9主動(dòng)脈病變區(qū)域（%）20100安慰劑阿司匹林結(jié)果顯示阿司匹林顯著降低主動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域12阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊Circulation 2002, 106:1282-1287:每組n=10巨噬細(xì)胞*P0.05平滑肌細(xì)胞膠原含量57%77%23%*穩(wěn)定斑塊

9、：膠原含量和平滑肌細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞減少巨噬細(xì)胞（病變面積%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細(xì)胞（病變面積%）膠原（病變面積%）安慰劑阿司匹林使用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞含量降低，膠原蛋白量和平滑肌細(xì)胞數(shù)目增加。這些結(jié)果表明，阿司匹林不僅通過(guò)抑制血小板活化起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，也通過(guò)增加斑塊穩(wěn)定性抗動(dòng)脈粥樣硬化。 評(píng)估阿司匹林對(duì)LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的作用13TXA2途徑N Engl J Med.2005;353:2372-2383.阿司匹林環(huán)氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林抗血小板聚集，抑制血

10、栓形成14目錄高血壓危害發(fā)病率高，危害重阿司匹林作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程阿司匹林可顯著降低高血壓患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南推薦高血壓患者使用阿司匹林多項(xiàng)研究證實(shí)阿司匹林顯著降低高危高血壓患者首次心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)堅(jiān) 實(shí) 循 證1998BMD1989PHS1992ETDRS1998HOTTPT2001PPP2005WHS2008JPADPOPADAD2010FDSHOT亞組2012JPAD亞組分析高血壓最佳治療研究女性健康研究高血壓最佳治療亞組研究阿司匹林用于血壓控制不良的糖尿病患者一級(jí)預(yù)防研究Lancet 1998; 351:175562.J Am Coll Cardiol, 2010; 5

11、6:956-965Circ J 2012;76: 1526 1532N Engl J Med 2005;352:1293-304.高血壓最佳治療研究 Hypertension Optimal Treatment (HOT)Lancet 1998; 351: 175562平均隨訪時(shí)間為3.8年（范圍：3.3 4.9年）。旨在評(píng)價(jià)最佳的目標(biāo)舒張壓以及在高血壓治療基礎(chǔ)上加用低劑量ASA（75 mg qd）的潛在受益。26國(guó)家的18,790例患者參與隨機(jī)分配，患者年齡為50 80歲（平均年齡：61.5歲），目標(biāo)血壓分別為90 mmHg、85 mmHg或80 mmHg。另外，在降壓治療的基礎(chǔ)上，9,39

12、9例被隨機(jī)分配接受低劑量ASA治療，9,391例患者接受安慰劑治療。安慰劑阿司匹林組（75 mg qd）旨在評(píng)價(jià)最佳的目標(biāo)舒張壓以及在高血壓治療基礎(chǔ)上加用低劑量ASA（75 mg qd）的潛在受益26國(guó)家的18,790例患者，年齡為50 80歲（平均年齡：61.5歲）隨訪3.8年N=9,399N= 9,391 Lancet 1998; 351:175562. 降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)36%15%p=0.002p=0.03阿司匹林顯著降低高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)HOTp=0.03p=0.002主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡N=

13、18790，50-80歲高血壓患者。在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿司匹林75mg/d vs.安慰劑，目標(biāo)DBP分別為90mmHg, 85mmHg, 80mmHg，隨訪3.8年。安慰劑組（n=19 942） 安慰劑 qod女性健康研究 Womens Health Study (WHS)39 876名健康女性醫(yī)務(wù)人員（45歲）10年心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)2.7%，冠心病風(fēng)險(xiǎn)1%阿司匹林組（n=19 934） 100 mg qod隨機(jī)分組0 隨訪期 10.1年證實(shí)阿司匹林對(duì)年齡大于65歲健康女性心血管疾病一級(jí)預(yù)防有效的里程碑研究Ridker PM, et al. NEJM 2005, 352:1293-1304

14、阿司匹林減少女性高血壓患者心血管事件20N Engl J Med 2005, 352:1295-1304N=39876，45歲以上健康女性,阿司匹林100mg /隔日 vs. 安慰劑,隨訪10年缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低27%降低16%p=0.02p=0.05女性高血壓人群阿司匹林一級(jí)預(yù)防有益于高血壓慢性腎病患者高血壓最佳治療研究（HOT）腎功能異常亞組分析18 597例患者（99.0%）基線血清肌酐數(shù)據(jù)完整14 978例（80.5%）eGFR 60 ml/min/1.73 m23 083例（16.6%）eGFR 4559 ml/min/1.73 m2536例（2.95%）eGFR

15、45 ml/min/1.73 m2 671例患者發(fā)生至少一次主要心血管病事件289例腦卒中、349例心肌梗死、582例死亡15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血研究目的：確定抗血小板治療對(duì)慢性腎病患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)安慰劑阿司匹林組（75 mg qd）主要終點(diǎn)為包括心肌梗死、卒中、及心血管性死亡的復(fù)合心血管事件HOT研究中18 597例（99.0%） 基線血清肌酐數(shù)據(jù)完整的患者隨訪3.8年J Am Coll Cardiol, 2010; 56:956-965風(fēng)險(xiǎn)降低率(%)603040501020 06045-5945(eGFR ml/min/1.73m2)風(fēng)險(xiǎn)降低率(%)70603

16、040501020 06045-5945一項(xiàng)納入18597名高血壓患者的安慰劑隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，阿司匹林明顯降低伴慢性腎病的高血壓患者的主要心血管事件發(fā)生率及死亡率，在基線腎小球?yàn)V過(guò)率45 ml/min/1.73 m2亞組作用最顯著主要心血管事件總死亡率J Am Coll Cardiol, 2010; 56:956-965阿司匹林顯著降低高血壓合并腎功能異?；颊咝难茱L(fēng)險(xiǎn)HOT亞組9%15%66%0%11%49%P=0.03P=0.04(eGFR ml/min/1.73m2)阿司匹林降低血壓控制不良2型糖尿病患者腦血管事件 JPAD亞組研究血壓達(dá)標(biāo)組（1 517例）血壓未達(dá)標(biāo)組（1 022例）

17、平均隨訪4.37年主要終點(diǎn)：任意動(dòng)脈粥樣硬化事件對(duì)JPAD研究中的參與者按血壓水平進(jìn)行分組血壓未達(dá)標(biāo)：SBP 140mmHg和/或DBP 90mmHg血壓達(dá)標(biāo)： SBP 140mmHg和DBP 90mmHg0.100.080.060.040.020.00腦血管事件發(fā)生率10002000伴高血壓的糖尿病患者使用阿司匹林獲益更多隨訪時(shí)間（天）00.100.080.060.040.020.00010002000未使用阿司匹林使用阿司匹林隨訪時(shí)間（天）將JPAD研究參與者分為血壓控制達(dá)標(biāo)組和未達(dá)標(biāo)組，結(jié)果顯示，對(duì)于未使用阿司匹林的DM患者，血壓控制不良組腦血管事件發(fā)生率明顯高于血壓控制達(dá)標(biāo)組。而對(duì)于使

18、用阿司匹林DM患者，兩組間事件發(fā)生率無(wú)差異。該結(jié)果可能表明，與血壓控制良好者相比，阿司匹林更顯著降低伴高血壓的糖尿病患者腦血管事件發(fā)生率。Circ J 2012;76: 1526 1532JPAD亞組p=0.0008腦血管事件發(fā)生率p=0.15HOT研究提示，與安慰劑組相比，阿司匹林未導(dǎo)致致命性出血明顯增加Lancet 1998; 351: 17556278532302所有 胃腸道 顱內(nèi) 其他 P值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異致命性出血例數(shù)阿司匹林安慰劑 012345678血壓控制良好的高血壓患者應(yīng)用阿司匹林安全性較好HOT目錄高血壓危害發(fā)病率高，危害重阿司匹林作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程阿司匹林可顯著降低高血壓患

19、者心血管病風(fēng)險(xiǎn)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南推薦高血壓患者使用阿司匹林中國(guó)心血管病預(yù)防指南推薦：年齡50歲的高血壓人群應(yīng)使用阿司匹林年齡50歲有靶器官損害糖尿病高血壓控制在150/90mmHg以下合并下列條件之一應(yīng)服用阿司匹林75-100 mg/d中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期ACCP9建議50歲人群使用阿司匹林28對(duì)于年齡大于或等于50歲的無(wú)心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。Chest 2012;141;7S-47S.ACCP2010 中國(guó)高血壓防治指南推薦：高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者使用阿司匹林292010版中國(guó)高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量

20、阿司匹林（75-100mg/d）進(jìn)行一級(jí)預(yù)防 2009ESH高血壓指南推薦心血管高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者使用阿司匹林50歲以上無(wú)心血管疾病病史，血清肌酐中度升高或心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的高血壓患者應(yīng)考慮進(jìn)行低劑量阿司匹林治療。無(wú)心血管病史的高血壓患者，若存在腎功能下降或心血管高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮抗血小板治療，尤其是使用阿司匹林Journal of Hypertension 2009, 27:21212158Consider研究顯示95.3%高血壓患者合并心血管危險(xiǎn)因素31Consider研究顯示，93.5%的高血壓患者合并心血管危險(xiǎn)因素中華心血管病雜志2011年5月第39卷增刊81.1%并存血脂異常，51.3%并存糖代謝異常，18.4%并存吸煙，22.8%缺乏體力活動(dòng)，18.3%為肥胖危險(xiǎn)因素所占比例%血脂異常糖代謝異常缺乏體力活動(dòng)吸煙肥胖總體3+2+1=6年齡大于50歲的高血