臨床試驗(yàn)用藥物的管理指引202144

1、3-臨床試驗(yàn)用藥物的管理指南202144臨床試驗(yàn)用藥物的管理指南第一章總則臨床試驗(yàn)用藥物作為臨床試驗(yàn)的核心，對試驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用。為 保證臨床試驗(yàn)的安全、有效和質(zhì)量可控，保障受試者的權(quán)益、安全和健康，規(guī)范臨床試驗(yàn) 用藥物的生產(chǎn)、使用和管理的全過程，根據(jù)藥品注冊管理辦法（試行）、藥物臨床 試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，參照國際規(guī)范，制定本指南。本指 南所定義的臨床試驗(yàn)用藥物，是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對照藥品或安慰劑（GCP）。 包括各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)的研究藥物（GCP），以及一個已 上市藥品以不同于所批準(zhǔn)的方式適用或組合（制劑或包裝），或

2、用于一個未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng) 證，或用于收集一個已批準(zhǔn)用法的更多資料。（ICHGCP）臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)、使用和管理是藥物臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。一方面，臨床試驗(yàn) 用藥物的質(zhì)量與穩(wěn)定性直接決定著臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性；另一方面，與上市銷售的藥品 相比，臨床試驗(yàn)用藥物給受試者帶來的潛在風(fēng)險更大。（藥物臨床試驗(yàn)與GCP指南，GCP） 臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)、使用和管理應(yīng)遵循下列基本原則：（1）按照GMP條件生產(chǎn)，保 證試驗(yàn)用藥的質(zhì)量和穩(wěn)定性，避免生產(chǎn)過程中的交叉污染；（2）確保試驗(yàn)用藥物在運(yùn)輸、 分發(fā)、儲存、使用過程中不變質(zhì)、不受污染，過期藥物要及時更換；（3）必須嚴(yán)格按照 要求進(jìn)行包裝和標(biāo)識，明顯與上市藥物

3、相區(qū)分，避免誤用；（4）包裝和標(biāo)識符合盲法、 隨機(jī)等試驗(yàn)設(shè)計的要求；（5）僅用于參加試驗(yàn)的受試者，不得買賣或贈送其他人員；（6） 在試驗(yàn)過程中要嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案規(guī)定的給藥方案分發(fā)和用藥；（7）建立試驗(yàn)用藥物的 接收、分發(fā)、使用、帳鋤毀記錄和計數(shù)制度并做好記錄。（藥物臨床試驗(yàn)與GCP指 南）在中華人民共和國境內(nèi)開展藥物臨床試驗(yàn)，其臨床試驗(yàn)用藥物（中藥、天然藥物、 化學(xué)藥品、生物制品）的生產(chǎn)、使用和管理均須遵循本指南，并接受藥品監(jiān)督管理部門的 監(jiān)督檢查。第二章臨床試驗(yàn)用藥物管理各方的職責(zé)要求第一節(jié)申辦者的職責(zé)申辦者是臨床試驗(yàn)的發(fā)起者和管理者，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥物的準(zhǔn)備和提供，申辦者對 臨床試驗(yàn)用藥物

4、的質(zhì)量負(fù)責(zé)。其主要職責(zé)包括：（ICHGCP）（1）在開展臨床試驗(yàn)之前，申辦者應(yīng)當(dāng)保證關(guān)于臨床試驗(yàn)用藥物有足夠的非臨床研 究和/或臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持所開展的臨床試驗(yàn)。（2）申辦者應(yīng)當(dāng)保證試驗(yàn)用藥物（包括活性對照品和安慰劑）具有適合產(chǎn)品開發(fā)階 段的特性，按照適用的GMP生產(chǎn)、處理和儲存，并保證試驗(yàn)用藥物在整個試驗(yàn)開展期間的 質(zhì)量和穩(wěn)定性。（3）申辦者應(yīng)當(dāng)按試驗(yàn)方案的要求對試驗(yàn)用藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌b，試驗(yàn)用藥物的包 裝應(yīng)當(dāng)能防止在運(yùn)輸和儲存期間受污染和不可接受的變質(zhì)。包裝和標(biāo)簽還應(yīng)符合盲法、隨 機(jī)等試驗(yàn)設(shè)計的要求和相關(guān)法規(guī)的要求。（4）申辦者負(fù)責(zé)向研究者/研究機(jī)構(gòu)提供試驗(yàn)用藥物，以及向研

5、究者/研究機(jī)構(gòu)提供 如何安全接收、處理、儲存、分發(fā)、從受試者處回收未使用藥物以及將未使用藥物返回申 辦者的書面操作程序。（5）申辦者應(yīng)建立試驗(yàn)用藥物在生產(chǎn)、檢驗(yàn)、包裝、貼簽、發(fā)運(yùn)、供應(yīng)、發(fā)放、使 用、回收、銷毀等環(huán)節(jié)的管理制度和記錄系統(tǒng)。（6）申辦者應(yīng)建立質(zhì)量保證體系，對臨床試驗(yàn)用藥物管理的全過程負(fù)責(zé)，確保臨床 試驗(yàn)的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益與安全。第二節(jié)研究機(jī)構(gòu)/研究者的職責(zé)（藥物臨床試驗(yàn)與GCP實(shí)用指南、ICHGCP）試驗(yàn)用藥物在提供給研究機(jī)構(gòu)/研究者后，試驗(yàn)用藥物的儲存、使用和計數(shù)管理是研 究機(jī)構(gòu)/研究者的職責(zé)，主要包括：（1）研究機(jī)構(gòu)/研究者從申辦者處接收試驗(yàn)藥物時，應(yīng)委派專人對試驗(yàn)藥物

6、進(jìn)行清點(diǎn)、 檢查并做好記錄。（2）研究機(jī)構(gòu)/研究者應(yīng)嚴(yán)格按申辦者的說明和相關(guān)的管理要求儲存試驗(yàn)藥物，并對 儲存場所或設(shè)施（如冰箱）做好監(jiān)控和記錄。（3）研究機(jī)構(gòu)/研究者應(yīng)保證所有試驗(yàn)用藥物僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其劑量與 用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。不得將試驗(yàn)藥物提供給任何其他除受試者之外的人員。（4）研究機(jī)構(gòu)/研究者指定的人，應(yīng)當(dāng)向每一位受試者解釋試驗(yàn)用藥物的正確用法， 并保留試驗(yàn)用藥物分發(fā)、受試者使用及回收的詳細(xì)記錄。（5）試驗(yàn)用藥物的計數(shù)是研究機(jī)構(gòu)/研究者管理的重要內(nèi)容，應(yīng)做到試驗(yàn)用藥物的收、 發(fā)、余、退在數(shù)量上保持平衡，如果不一致時，應(yīng)及時查找、分析和記錄原因。（6）研究機(jī)構(gòu)/研究者或其指派

7、的藥師或其他合格人員，應(yīng)妥善保存有關(guān)試驗(yàn)用藥物 的接收記錄、試驗(yàn)用藥物分發(fā)、保管記錄、每一位受試者使用記錄以及未用藥物返還申辦 者或另法處置的記錄。第三節(jié)合同研究組織（CRO）CRO在臨床試驗(yàn)用藥物管理中的職責(zé)主要是根據(jù)與申辦者的書面協(xié)議約定的，CRO可 以接受申辦者的委托，負(fù)責(zé)部分試驗(yàn)藥物管理有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)。但申辦者不能將臨床試 驗(yàn)用藥物的質(zhì)量責(zé)任轉(zhuǎn)移給CRO。申辦者轉(zhuǎn)移給CRO的或由CRO承擔(dān)的任何與臨床試驗(yàn)用藥物管理有關(guān)的責(zé)任和職能應(yīng) 當(dāng)有書面說明，沒有明確轉(zhuǎn)移給CRO或由CRO承擔(dān)的有關(guān)責(zé)任和職能仍然由申辦者承擔(dān)。 CRO在承擔(dān)與臨床試驗(yàn)用藥物管理的相應(yīng)責(zé)任和職能時，應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量保證

8、和質(zhì)量控制體系，如同CRO已經(jīng)承擔(dān)了申辦者的相關(guān)責(zé)任和職能。第四節(jié)監(jiān)查員（藥物臨床試驗(yàn)方法 學(xué)）由申辦者或CRO委派的監(jiān)查員對研究機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)藥物管理負(fù)有 監(jiān)管責(zé)任，其主要職責(zé)體現(xiàn)在以下方面：（1）確認(rèn)試驗(yàn)藥物的儲存環(huán)境和條件符合試驗(yàn)方案的要求，在整個試驗(yàn)期間供應(yīng)充 足；（2）確認(rèn)試驗(yàn)藥物只按試驗(yàn)方案規(guī)定劑量提供給合適的受試者，確認(rèn)受試者按試驗(yàn) 方案的要求服用試驗(yàn)藥物；（3）確認(rèn)研究機(jī)構(gòu)人員已向受試者提供正確使用、處理、儲存和歸還試驗(yàn)用藥品的 說明；（4）確認(rèn)研究機(jī)構(gòu)人員按照程序要求分發(fā)、使用，清點(diǎn)和回收試驗(yàn)藥物；（5）確認(rèn)未用完或未用試驗(yàn)藥物退還和銷毀程序符合相關(guān)法規(guī)和申辦

9、者要求，并有 完整的記錄。（6）確認(rèn)過期藥物及時從研究機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移處理。第三章臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管 理臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)應(yīng)符合GMP的相關(guān)規(guī)定，同時還應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理 總局頒布的其他相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定，生產(chǎn)過程可以根據(jù)研究的進(jìn)展進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以 適應(yīng)研發(fā)階段的需要。本章臨床試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理原則旨在保證受試者不暴露于風(fēng)險中，并且使臨床 試驗(yàn)的結(jié)果不受安全性不足及不良的生產(chǎn)條件引起的質(zhì)量和有效性問題的影響。以及確保 臨床用藥批次間用在相同或者不同臨床試驗(yàn)中的一致性，以及在研發(fā)過程中試驗(yàn)用藥生產(chǎn) 的改變有相應(yīng)的記錄和證明。申辦者對臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)最終責(zé)任。第一節(jié)質(zhì)量管理1

10、.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)GMP規(guī)范和相關(guān)指導(dǎo)原則，建立臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量管理系統(tǒng)， 同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。（GMP）2.生產(chǎn)企業(yè)須委派專門人員從 事獨(dú)立監(jiān)控職責(zé)，以確保只有安全有效和符合規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)藥物被提供給臨床試驗(yàn) 使用。包括1）質(zhì)檢/質(zhì)控人員有權(quán)批準(zhǔn)或拒絕臨床試驗(yàn)藥物的放行、包裝和標(biāo)簽。2）質(zhì) 檢人員起草、批準(zhǔn)和執(zhí)行臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)程序。（藥物臨床試驗(yàn)方法學(xué)）（還是不是很 明白這段話）第二節(jié)人員與臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員應(yīng)接受過相關(guān)的教育、經(jīng)驗(yàn)（應(yīng)是具備 相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)）和培訓(xùn)，從而具備執(zhí)行所分配任務(wù)的能力。第三節(jié)廠房和設(shè)備1.原則臨床試驗(yàn)用藥物的毒性、活

11、性和致敏作用可能尚未被人們完全認(rèn)識，因此，應(yīng)強(qiáng)化控 制所有交叉污染的風(fēng)險，并將強(qiáng)化措施貫徹到設(shè)備和廠房的設(shè)計、檢查/測試方法和清潔 可接受的標(biāo)準(zhǔn)中去。用于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥物的廠房應(yīng)具有下面描述的工作區(qū)域和相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備：（1）足夠的空間、潔凈的環(huán)境、適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)建筑（2）合適的光照、通風(fēng)和 加熱系統(tǒng)（3）合適的冷卻、管道設(shè)備、清洗和消毒設(shè)施（4）合適的空氣處理系統(tǒng)來維持某個區(qū)域具有適合進(jìn)行生產(chǎn)操作的空氣潔凈度。以 幫助預(yù)防研究藥物發(fā)生污染和交叉污染。（4）不會污染研究藥物或與研究藥物發(fā)生反應(yīng)、粘附或吸收現(xiàn)象的適當(dāng)設(shè)備。要確 保臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)過程發(fā)生交叉污染的可能性最低，須做到以下幾點(diǎn)：（1）

12、采用階段性生產(chǎn)方式時，應(yīng)十分注意交叉污染的風(fēng)險。在可能的情況下，盡量 做到分隔或指定區(qū)域進(jìn)行不同工序的操作。（2）對每個區(qū)域進(jìn)行分別清潔和有序管理，清潔劑的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品的溶解性。 （3）監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境以滿足臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)所要求的空氣質(zhì)量、濕度和溫度的要求。 （4）按照書面操作規(guī)程，以適當(dāng)間隔時間對設(shè)備進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)、校準(zhǔn)、清潔和消毒。 （5）建立所有設(shè)備的認(rèn)證程序，即在某種設(shè)備要被用于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥物前，必須確 認(rèn)該設(shè)備的規(guī)格和設(shè)定參數(shù)符合使用要求。（6）有專人進(jìn)行常規(guī)維護(hù)，生產(chǎn)車間或?qū)嶒?yàn)室的工作人員都有責(zé)任確保設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)正 常。 2、關(guān)于生產(chǎn)車間GMP資質(zhì)的建議藥品注冊管理辦法（試行）規(guī)定臨

13、床試驗(yàn) 用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP的車間制備，制備過程應(yīng)嚴(yán)格遵循GMP的要求。但在具體執(zhí)行過程 中，對尚未取得GMP認(rèn)證證書的車間是否符合GMP要求難以確認(rèn)，不同生產(chǎn)企業(yè)和個人的 理解有偏差，考慮到創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)的制備規(guī)模較小，建議對創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)藥 物和其他階段臨床試驗(yàn)用藥物制備車間的GMP資質(zhì)要求分類管理：不同注冊類別及研究 階段臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)車間GMP資質(zhì)要求創(chuàng)新藥I期、II期臨床試驗(yàn)至少在符合GMP條件的車間制備創(chuàng)新藥m期及其他新藥注冊類別的確證期臨床試驗(yàn)1）在取得GMP認(rèn)證證書的生產(chǎn)車間制備；2）新開辦企業(yè)、新建車間和新建生產(chǎn)線的，可在符合GMP條件的生產(chǎn)車間制備。仿制藥、普

14、通改劑型品種的臨床試驗(yàn)在取得GMP認(rèn)證證書的生產(chǎn)車間制備;W期臨床試驗(yàn)及上市后臨床評價在取得GMP認(rèn)證證書的生產(chǎn)車間制備；進(jìn)口注冊臨床試驗(yàn)生產(chǎn)車間符合生產(chǎn)商所在國的GMP要求。第四節(jié)物料管理（FDA2021，歐盟GMP）.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定書面操作規(guī)程以描述臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)中所使用物料（原輔料、 與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料）的處理、鑒別、取樣、檢驗(yàn)和貯存。.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以預(yù)防產(chǎn)品發(fā)生降解或污染的方式對臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)中所使用材 料進(jìn)行處理和貯藏，并清晰標(biāo)識，直至驗(yàn)收或檢測合格，然后再放行用于生產(chǎn)中。.用于臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)所使用的全部材料，生產(chǎn)企業(yè)至少應(yīng)記錄所有材料的以下 相關(guān)性信息：

15、接收日期、運(yùn)送數(shù)量、生產(chǎn)商/供應(yīng)商名字、材料批號、貯藏條件和相應(yīng)的 有效期。.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定每種材料規(guī)定屬性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，對于某些材料，在產(chǎn)品早期開發(fā) 階段，所有相關(guān)屬性或驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可能尚不可知。但是，應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)選擇屬性和 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行評估，然后再放行用于生產(chǎn)中。隨著有效數(shù)據(jù)的不斷完善，產(chǎn)品屬性和驗(yàn) 收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)趨于具體和統(tǒng)一。在研發(fā)的各個階段所用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有完整記錄，在申報注冊申請 資料中對材料屬性和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)須有綜述評估。.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)檢查每批材料的檢驗(yàn)報告書和/或其它記錄，以保證其符合對規(guī)定屬性 制定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。對于某些材料（如人和動物組織的來源材料），應(yīng)包括來源信息和/或 相關(guān)外來因子檢

16、測結(jié)果方面的記錄。如果某種材料未填寫某種規(guī)定屬性的記錄，那么建議 對材料未填寫的規(guī)定屬性進(jìn)行檢測。第五節(jié)文件管理臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)要建立和保存下列文件：（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作指南應(yīng)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方、加工及包裝操作指南。這些文件應(yīng)盡可能全面地體現(xiàn)已 掌握的產(chǎn)品知識。在產(chǎn)品的不同階段應(yīng)定期對這些文件進(jìn)行評估，并在必要時更新。新版文 件應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及藥典的要求，并可追溯以前的文件資 料。任何變更都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程進(jìn)行，在書面規(guī)程應(yīng)當(dāng)闡述變更對質(zhì)量（如穩(wěn)定性和生物 等效性）的影響；應(yīng)記錄變更的理由，并有相應(yīng)的文件記錄并研究和記錄這些變更對產(chǎn)品 質(zhì)量和即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

17、的影響。委托生產(chǎn)文件委托生產(chǎn)文件應(yīng)當(dāng)包括委托生產(chǎn)合同，應(yīng)注明委托產(chǎn)品的數(shù)量、生產(chǎn)工藝、包裝和/ 或裝運(yùn)方式，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，必要時注明相關(guān)臨床試驗(yàn)方案。以及受托方資質(zhì)證明等文 件。（3）產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件應(yīng)當(dāng)隨著產(chǎn)品的開發(fā)過程不斷地更新，并保證對以前版本的追溯性。 應(yīng)當(dāng)包括或注明下列文件：?起始原料、內(nèi)包裝材料、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；？生產(chǎn)方法；?中間體檢驗(yàn)和成品檢驗(yàn)方法；？批準(zhǔn)的標(biāo)簽副本；?相關(guān)臨床試驗(yàn)方案和隨機(jī)編碼（適用時）；？和委托方的相關(guān)技術(shù)協(xié)議（適用 時）；？穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；？儲存和運(yùn)輸條件。上述清單并非完整無缺，其內(nèi)容將隨著產(chǎn)品和開發(fā)的不同而變化。上述信息是產(chǎn)

18、品放 行人放行批產(chǎn)品的評價依據(jù)，因此應(yīng)當(dāng)允許他們查閱。當(dāng)不同的生產(chǎn)步驟在不同的生產(chǎn)地 點(diǎn)進(jìn)行時，根據(jù)不同產(chǎn)品放行人的職責(zé)范圍，可以分別地保存相關(guān)生產(chǎn)點(diǎn)生產(chǎn)活動的相關(guān) 信息的文件部分。（4）生產(chǎn)處方和操作指令生產(chǎn)的每項(xiàng)操作或原料供應(yīng)均應(yīng)當(dāng)有清晰、完整的書面處方和操作指令并做好記錄。應(yīng)當(dāng)采用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件中的信息來制訂詳盡的生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、儲存和運(yùn) 輸?shù)牟僮髦噶?。?）包裝指令臨床試驗(yàn)用藥物一般按照臨床試驗(yàn)中每一受試者單獨(dú)包裝。包裝的數(shù)量包括必要的質(zhì) 檢用量和留樣用量，應(yīng)當(dāng)在包裝前確定。為了保證每一產(chǎn)品在每一階段的數(shù)量正確無誤， 應(yīng)當(dāng)做好物料平衡計算。（6）生產(chǎn)、檢驗(yàn)和包裝批記錄批記錄應(yīng)當(dāng)按照準(zhǔn)確確定的操作順序，保存足夠詳細(xì)的批記錄。這些批記錄應(yīng)當(dāng)含 有所有采用的操作程序和所作變更的證明性內(nèi)容，以及隨著對