成人ALL治療探討醫(yī)學課件

1、成人ALL治療探討1成人ALL治療探討1概 況過去50年，兒童ALL由中位生存2個月提高到長期總生存（OS）80%。成人ALL，60歲的長期總生存（OS）30-40%； 60歲的長期總生存（OS）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005 2概 況過去50年，兒童ALL由中位生存2個月提高到長期總細胞遺傳學：獨立的預后因素最重要的遺傳學異常： ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。其他主要的遺傳學異常：異位（Translocation)t(4;11),累及MLL基因 t(1;19)t(10;14)結(jié)構(gòu)異常（Structural abnormal):9p、6g、12p預

2、后因素/危險因子（Prognostic/risk factor)3細胞遺傳學：獨立的預后因素預后因素/危險因子（Prognos發(fā)生頻率與5年EFS 兒童 成人 頻率 EFS 頻率 EFSPh+ 3% 20-25% 30% 10%MLL 1-2% 40-50% 7% 20%TEL/AML 20% 90% 2% N/AHyperdiploid 25% 5% -ASH 20064發(fā)生頻率與5年EFS 年齡：重要預后因素 兒童（60）青少年ALL 5年EFS約50（3480）Dana-Farber (1991-2000）： n=844 (1-18歲） 5年EFS: 1-10歲 85% 10-15歲 7

3、7% 15-18歲 78% （P=0.1) -ASH 2006預后因素/危險因子（2）5年齡：重要預后因素預后因素/危險因子（2）5初診時白細胞數(shù)：重要預后因素 B-ALL: 30109/L T-ALL: 100109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004預后因素/危險因子（3）6預后因素/危險因子（3）6免疫表型： 頻率與5年EFS 兒童 成人 頻率 EFS 頻率 EFST 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%Mature B 1-2% 3-5%Pre B 80% 30-40% -ASH 2006傳統(tǒng)認為免疫表型與預后相

4、關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的進展和更強治療的干預下，免疫表型已不再作為獨立的預后因素 。 -Hunault M,Blood,2004 預后因素/危險因子（4）7免疫表型：預后因素/危險因子（4）7免疫表性與疾病特點及預后Pro B (CD10-):占11% 高白細胞 （ 10萬占70%） CD13、33共表達 （ 50%） t(4；11) （70%） 屬高危。8免疫表性與疾病特點及預后Pro B (CD10-):占11% C-ALL :占49% 55歲占75% WBC3-5萬 t(9；22)Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19)占4%C-B/Pre B9 C-ALL :占49%

5、9Mature B: (L3，Burkitt) 占4% 大腫塊，高LDH (90%) 器官浸潤 (32%) CNS-L (13%) CD20+ (80%) t(8；14)/C-MYC-IgH10Mature B: (L3，Burkitt)10T: 占25% 胸腺腫塊 (60%) CNS-L (8%) 高白(5萬. 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T長期OS 60%11T: 占25%11對初始治療（initial therapy）的反應（response）: 最重要的預后因素之一。初始治療療效是最重要的預后因素 （overriding prognostic factor) Schrappe

6、M,Blood,2000（ALL-BFM 90）誘導第7或14天骨髓仍有殘存白血病，預后不良。（主要來自兒童ALL資料） Laughton SJ,J Clin Onc,2005 預后因素/危險因子（5）12對初始治療（initial therapy）的反應（resp性別： 曾經(jīng)認為是獨立的預后因素，男性預后較女性差。可能由于睪丸復發(fā)所致。主要來自兒童ALL資料，成人ALL不甚明朗。預后因素/危險因子（6）13性別：預后因素/危險因子（6）13MRC UK ALL XII/ECOG E 2993臨床試驗 Blood,2005 主要目的：探討成人ALL的最適治療14MRC UK ALL XII/E

7、COG E 299314前瞻性，非隨機1993-2000年初診成人ALL1700例，可資統(tǒng)計1500例中位隨訪5年實驗設(shè)計：15實驗設(shè)計：1516161717 所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP緊隨其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，進入allo、auto或鞏固治療。強化治療（Intensification):18 強化治療（Intensification):18allo和auto SCT的預處理方案一致，包括TBI,總量1320cGy，-6至-4天;之后給與VP16 60mg/kg,-3天。allo和auto SCT后均不再治療；只有

8、ph+患者接受IFN-a 3106u,每周3次，共15日。移植方案：19allo和auto SCT的預處理方案一致，包括TBI,總量鞏固：共4療程 1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 同2維持：從強化開始共2年半VCR 每3月1次Pred 每3月5天6MP 每日用MTX 每周1次鞏固/維持治療：（Consolidation/maintenance)20鞏固：共4療程鞏固/維持治療：（Consolidation/結(jié)果21結(jié)果2122222323242425252626272728282929危險分層與OS預后良好

9、： Ph- 的低危者，長期OS 55% 預后中等： Ph- 一個不良因素（年齡或白細胞），長期OS 34%非常高危： Ph- 二個不良因素（35歲、高白細胞），長期OS 5%（甚至比Ph+更差）30危險分層與OS預后良好：30治療選擇成熟B(L3型、Burkitts): 80%表達CD20，可選用抗CD20單抗。宜短期強化療。不用維持治療。OS達70-80%。Pre B:hyper CVAD+抗CD20單抗。Pro B:抗CD33單抗。31治療選擇成熟B(L3型、Burkitts): 80%表達CPh+: 伊馬替尼、達莎替尼（針對Abl、Src Kinase）、NilotinibT: 嘌呤類似

10、物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52單抗 伊馬替尼（針對NUP 214-ABL1）32Ph+: 伊馬替尼、達莎替尼（針對Abl、Src Kinas移植的選擇1.權(quán)衡風險與受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并癥多，生活質(zhì)量較差。因此， OS50%，不作為首選。2.移植效果： Pro B和早T好 高白細胞的C/Pre B差33移植的選擇1.權(quán)衡風險與受益：33MRD監(jiān)測與治療選擇1.復發(fā)風險：MRD10-4 (66-88%復發(fā)風險）。應于CR1進行移植。2.監(jiān)測手段：流式、細胞遺傳學、分子標志。3.評估時間：6-9個月。越晚評估價值越高。檢查頻率為每3個月。34

11、MRD監(jiān)測與治療選擇1.復發(fā)風險：MRD10-4 (66結(jié) 論成人ALL初始誘導達到CR是獲得長生存的必要前提，但4周內(nèi)達CR并不是獨立的預后因素。年齡、白細胞數(shù)、細胞遺傳學和免疫表型均為獨立的預后因素。應據(jù)此進行分層/個體化治療。35結(jié) 論成人ALL初始誘導達到CR是獲得長生存的必要前提，迄今尚無成人ALL的標準治療。NCCN亦未制定相關(guān)的治療準則。成人ALL治療部分借鑒兒童ALL方案。已證實青少年可從兒童方案受益。中年，特別是老年ALL仍應探討適合其自身特征的治療策略和方案。結(jié) 論36迄今尚無成人ALL的標準治療。NCCN亦未制定相關(guān)的治療準則 Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復發(fā)ALL 研究

12、總結(jié)37 Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復發(fā)ALL37體外試驗 先用F-ara-A 2.5小時后，再用Ara-c，與單用Ara-c對照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h 達峰濃度 400um 110umF-ara-ATP對DCK酶活性無影響。兩者合用時Ara-CTP積累量升高。F-ara-A還是很強的RR酶抑制劑，使NDP生成dNDP減少，dNTP也明顯減少，使之對DCK酶的負反饋作用下降，生成Ara-CTP更多。研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應用的機制探討38體外試驗研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應用的機制探討38體內(nèi)試驗 F-ara-A

13、 30mg/m2靜點30分鐘，間隔4小時后靜點Ara-c C.I. 6小時，可獲得最大濃度Ara-CTP。Ara-c輸注后4小時，Ara-CTP達最高濃度，增長幅度為1.7倍。 Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O)研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應用的機制探討39體內(nèi)試驗研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應用的機制探討39方案組成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF依據(jù)： 1、Fludara可增強Ara-C的活性代謝產(chǎn)物Ara-CTP在白血病細胞內(nèi)積聚。 Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致嚴重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中

14、性粒細胞恢復。 Estey，1994 3、體外研究顯示：G-CSF使白血病原始細胞進入周期，增加對Ara-c的敏感。 Tosi，1994研究背景FLAG方案組成40方案組成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF研究Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復發(fā)ALLn=38年齡：28歲（1164歲）疾病狀況： 難治22例，復發(fā)16例 B-ALL: 31例，其中ph+14例 T-ALL: 6例 髓系雙表：1例41Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復發(fā)ALLn=3841治療方案Flu 33例 福達華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4Flu+SDAC +Mit 5例

15、 福達華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4 米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4G-CSF 11例用，27例未用42治療方案Flu 33例42治療轉(zhuǎn)歸（一）CR 29%PR 21%CR持續(xù)時間：8個月（1-34月）復發(fā)病例：CR 38% PR 13%難治病例：CR 23% PR 28%43治療轉(zhuǎn)歸（一）CR 29%43治療轉(zhuǎn)歸（二）兩藥組：CR 27%，PR 21%三藥組：CR 40%，PR 20% P=1.000+G-CSF： PR 36%- G-CSF： CR 41% PR11%44治療轉(zhuǎn)歸（二）兩藥組：CR 27%，PR 21%治療轉(zhuǎn)歸（

16、三） CR PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 % 43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %*MYA 髓系抗原45治療轉(zhuǎn)歸（三） 毒副反應（一）血液學毒性73例均出現(xiàn)骨髓抑制2-3級粒細胞、血小板減少骨髓抑制期感染發(fā)熱占56%2例死于感染，占2.7%46毒副反應（一）血液學毒性46毒副反應（二）非血液學毒性消化道癥狀：32.9%肝損害： 11%自身免疫溶血：1例 均給予對癥治療后癥狀減輕，痊愈47毒副反應（二）非血液學毒性47關(guān)于ph+ ALLImatinib: 有效率40%50%C

17、R 5-7%Imatinib+ Hyper-CVADCR 96%FLAG+ Imatinib: 48關(guān)于ph+ ALLImatinib: 48關(guān)于Flu+ IDAC方案在誘導治療中的應用初治誘導第一療程或第二療程未達CR或PR，共9例CR 66.7%(6例）其中AML5例，CR3例ph+ALL 4例，CR3例，未發(fā)生嚴重的毒副反應提示：提早應用可提高誘導緩解率49關(guān)于Flu+ IDAC方案在誘導治療中的應用初治誘導第一療關(guān)于Flu+ IDAC方案在緩解后治療中的應用 該方案已作為ph+ ALL緩解后鞏固強化治 療的常規(guī)方案（我所）50關(guān)于Flu+ IDAC方案在緩解后治療中的應用 該方討 論F

18、lu+ Ara-c為基礎(chǔ)的方案是可供治療復發(fā)、難治AML、ALL的挽救方案對ph+ALL療效值得關(guān)注對B-ALL伴髓系抗原表達的療效值得進一步觀察非血液學毒性反應輕微51討 論Flu+ Ara-c為基礎(chǔ)的方案是可供治療復發(fā)、難治 FLAG方案治療難治復發(fā)AML階段總結(jié)北京白血病協(xié)作組52 FLAG方案治療52時間：2003年2006年參加單位：（排名不分先后）宣武醫(yī)院 307醫(yī)院 304醫(yī)院 301醫(yī)院 朝陽醫(yī)院 華信醫(yī)院 北京醫(yī)院 協(xié)和醫(yī)院 人民醫(yī)院 中日友好醫(yī)院 中國醫(yī)大一院 沈陽軍區(qū)陸軍總院 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 道培醫(yī)院 同仁醫(yī)院 友誼醫(yī)院53時間：2003年2006年53病例情況： 共收集88例AML 剔除病例：鞏固強化病例 無治療結(jié)果 統(tǒng)計病例：80例 54病例情況：54用藥情況： FLU 50mg/日 d