Ch5.2 臨床研究報(bào)告課件

1、1Deparment of Biostatistics, SJTU,臨床研究報(bào)告的撰寫原則上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室王炳順wangbingshunDeparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicine參考：David L. DeMets、方積乾、黃欽、高晨燕等專家School of Medicine2提 綱臨床研究和臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告的撰寫原則1.Guidelines2.CONSORTDeparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun3臨床研究和報(bào)告

2、的關(guān)系(1)形式為內(nèi)容服務(wù)，好的臨床研究報(bào)告不是“寫”出來的，而是“做”出來的。臨床研究的質(zhì)量決定研究報(bào)告的質(zhì)量關(guān)鍵是臨床研究的設(shè)計(jì)和操作應(yīng)該規(guī)范Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun4Biased reporting is scientific misconduct (2)“Failure to publish an adequate account ofa well-designed clinical trial is a form ofscientific misconduct which can

3、lead thosecaring for patients to make inappropriatetreatment decisions.”Chalmers, 1990Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun5Reporting RCTsRegulatory settingInternational Conference on Harmonisation(ICH) Guidelines E3 /LOB/media/MEDIA479.pdfPeer-reviewed respected medical j

4、ournalsCONSORT: / ICMJE : /Recommendation - use at design stage aswell as reporting stageDeparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun指導(dǎo)原則參考化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 （2005年）ICH_E3 Structure and Content of ClinicalStudy Reports （1995年）FDA：Guideline for the Format and Contentof the Cli

5、nical and Statistical Sections of anApplication（1988年）wangbingshun8臨床研究要回答的問題有效性：確定有效治療的適應(yīng)癥確定最佳治療劑量、療程、治療方案確定廣泛應(yīng)用時(shí)的注意及劑量調(diào)整信息，如婦女、兒童、肝腎功能不全等特殊人群，合并用藥情況等安全性：確定不良反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)（不良事件）的有無、發(fā)生條件、發(fā)生情況，如何處理Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun10臨床研究報(bào)告的撰寫原則1、內(nèi)容完整全面即要求將臨床研究的所有信息整合在報(bào)告中，包括

6、有關(guān)受試者的重要數(shù)據(jù)。2、表達(dá)明確即要求研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果陳述清晰，條理分明，不產(chǎn)生歧義和費(fèi)解。3、結(jié)構(gòu)良好，易于評價(jià)即要求報(bào)告中對審評的關(guān)鍵評價(jià)點(diǎn)交代清楚，直觀表示，鼓勵(lì)多采用圖表方式，應(yīng)有明了的綱要或摘要。Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun11臨床研究報(bào)告的內(nèi)容說明1-首篇1封面標(biāo)題2目錄3研究報(bào)告摘要4倫理學(xué)相關(guān)資料5試驗(yàn)研究人員6. 縮略語Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun12研究報(bào)告封面標(biāo)題樣本

7、（注冊）研究名稱：受試藥物通用名：藥品注冊申請人：研究開始日期 :主要研究者：研究單位：研究編號：（蓋章）研究完成日期:（簽名）（蓋章）申報(bào)單位聯(lián)系人:聯(lián)系方式(電話、email、通信地址)：報(bào)告日期：原始資料保存地點(diǎn)：Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun藥品注冊申請人研究藥物名稱研究名稱：研究人員：該研究的發(fā)表論文（參考文獻(xiàn)）目錄：研究時(shí)間：開始時(shí)間結(jié)束時(shí)間研究目的：研究方法：受試者數(shù)（計(jì)劃的和分析的）：入選及剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試藥物的規(guī)格、批號、用法用量：對照藥物的規(guī)格、批號、用法用量：評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效指標(biāo)（

8、主要和次要的）:安全性指標(biāo)：判斷標(biāo)準(zhǔn)：統(tǒng)計(jì)方法：結(jié)果和結(jié)論有效性結(jié)果：安全性結(jié)果：結(jié)論:報(bào)告日期：15臨床研究報(bào)告的內(nèi)容說明2-報(bào)告正文11 引言12 試驗(yàn)?zāi)康?3 試驗(yàn)管理14 試驗(yàn)設(shè)計(jì)141試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述142對試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對照組選擇的考慮143研究對象的選擇144試驗(yàn)過程145 有效性和安全性指標(biāo)146 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證147統(tǒng)計(jì)處理方案及樣本量確定148 試驗(yàn)進(jìn)行中的修改149期中分析Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun17臨床研究報(bào)告的內(nèi)容說明2-報(bào)告正文1.5.3 安全性評價(jià) 用藥/暴露

9、（exposure）的程度 不良事件分析 與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查 安全性小結(jié)1.5.4 討論和結(jié)論1.5.5 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告1.5.6 分中心小結(jié)16 參考文獻(xiàn)Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun18臨床研究報(bào)告的內(nèi)容說明3-附件1. 倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件2. 對受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本3. 臨床研究單位情況及資格,主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷4. 臨床試驗(yàn)研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會(huì)對修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件5. 病例報(bào)告表（CRF）樣本6. 總隨機(jī)表7. 試驗(yàn)用藥

10、品檢驗(yàn)報(bào)告書及試制記錄（包括安慰劑）8. 陽性對照藥說明書，受試藥品（若已上市）說明書9. 試驗(yàn)藥物(多個(gè)批號)，受試者使用的藥物批號登記表10. 20%受試者樣品測試色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件、受試個(gè)體藥時(shí)曲線11. 嚴(yán)重不良事件及研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件病例報(bào)告12. 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告13. 臨床研究主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun19首篇和附件目的：使臨床研究報(bào)告層次清晰，一目了然；避免重要信息的遺漏，便于審評人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和重新

11、分析。Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun20分中心小結(jié)撰寫人：分中心的主要研究者撰寫，首頁需有該單位的蓋章及撰寫人的簽名。統(tǒng)計(jì)分析：分中心描述性分析結(jié)果，一般不進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。內(nèi)容：應(yīng)包括該中心受試者的入選情況，試驗(yàn)方案的偏離、人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述，發(fā)生的不良事件的處理和描述性分析，分中心主要研究者對該臨床試驗(yàn)的評論等。不需要提供統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告的分中心小結(jié)Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewa

12、ngbingshun21臨床研究總結(jié)撰寫時(shí)的重點(diǎn)關(guān)注研究目的明確設(shè)計(jì)方案交待清楚適應(yīng)癥、對照藥選擇科學(xué)合理統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用正確重視試驗(yàn)的質(zhì)量控制措施重視不良事件觀察下結(jié)論要慎重Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun22Common Elements ofReporting for All TrialsPopulation under studyTherapy detailsExperimental designPatient accountingQuality control proceduresStatis

13、tical analysisSpecial Reporting Requirements Non-randomized trials Randomized trialsDeparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun24CONSORT聲明CONSORT聲明：提高隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量90s國際臨床試驗(yàn)者、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、臨床流行病學(xué)家和生物醫(yī)學(xué)編輯們共同制定CONSORT（試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：Consolidated Standards of ReportingTrials由一個(gè)核對清單(checklist)和一個(gè)流程圖(d

14、iagram)組成，提供了一整套建議，為臨床研究者提高隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量提供了指南，使得評價(jià)和解釋隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果更方便。許多優(yōu)秀期刊和重要國際性編輯組織已經(jīng)采用CONSORT聲明，而且該聲明在不斷修訂完善。免費(fèi)下載：Deparment of Biostatistics, SJTU, School of MedicinewangbingshunCONSORT checklist (22 items)TITLE & ABSTRACTINTRODUCTIONBackgroundMETHODSParticipantsInterventionsObjectivesOutcomesSample siz

15、eRandomizationSequence allocationAllocation concealmentImplementationBlinding (Masking)Statistical methodsRESULTSParticipant flowRecruitmentBaseline dataNumbers analyzedOutcomes andEstimationAncillary analysesAdverse eventsDISCUSSIONInterpretationGeneralisabilityOverall evidence34567891227CONSORT清單的

16、“方法”部分研究對象干預(yù)措施研究目的結(jié)局樣本量隨機(jī)化-序列的產(chǎn)生-分組的隱蔽對象的符合標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)收集地與環(huán)境干預(yù)措施的精確細(xì)節(jié)、何時(shí)及如何實(shí)際執(zhí)行的特定的目的和假設(shè)明確定義主要結(jié)局指標(biāo)和次要指標(biāo)，如有，報(bào)告增強(qiáng)數(shù)據(jù)質(zhì)量的措施，如多次測量和評價(jià)者的培訓(xùn)等（補(bǔ)不良事件）樣本量如何計(jì)算的，如有，報(bào)告中期分析和中止原則產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法，包括限制細(xì)節(jié)如區(qū)組或分層等執(zhí)行隨機(jī)分組序列的方法（如編號容器或中心電話）、明確序列是否遮蓋至干預(yù)措施的給予-執(zhí)行盲法統(tǒng)計(jì)方法1011誰產(chǎn)生分組序列、誰招募研究對象、誰來分組研究對象、干預(yù)措施的給予者、結(jié)局的評價(jià)者是否盲對分組，若是則如何評價(jià)盲法的成功用于比較主要結(jié)局的

17、統(tǒng)計(jì)方法及其它分析方法如亞組分析和校正分析等（補(bǔ)不良事件）Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun13程14151617181928CONSORT清單的結(jié)果部分研究對象流對象的補(bǔ)充基線數(shù)據(jù)分析例數(shù)結(jié)果和估計(jì)輔助分析不良反應(yīng)研究對象的各時(shí)期的流程（推薦流程圖），尤其是各組隨機(jī)分配數(shù)、接受計(jì)劃干預(yù)數(shù)、完成研究方案數(shù)、主要結(jié)局分析數(shù)。描述違反方案數(shù)及理由（不良事件的退出）補(bǔ)充對象日期和隨訪的時(shí)期各組基線人口學(xué)和臨床特征是否意向性分析及分析時(shí)各組的例數(shù)（分母）?？尚袝r(shí)，應(yīng)以絕對數(shù)描述，如10/20而不是50%（包括

18、不良事件）對每個(gè)主次指標(biāo)，總結(jié)每組的結(jié)果、效應(yīng)大小和精度（如95%CI）。（描述每組不良事件的絕對危險(xiǎn)）如遇其它分析，如亞組分析和校正分析等，不論是預(yù)先計(jì)劃的還是探索性的，都應(yīng)提及屬多重分析和檢驗(yàn)（包括不良事件的輔助分析）每組所有重要不良事件或負(fù)反應(yīng)（事件的類型、級別、嚴(yán)重度及對分類、等級或連續(xù)性變量的合適測量方法）Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun29CONSORT清單的討論部分解釋適用性綜合性證據(jù)202122結(jié)合研究的假設(shè)對結(jié)果進(jìn)行解釋，可能導(dǎo)致偏倚或不精確的因素，多重檢驗(yàn)及多個(gè)結(jié)局相關(guān)的危險(xiǎn)性（

19、權(quán)衡利弊，強(qiáng)調(diào)研究的不足）研究結(jié)果的適用性（外部有效性，包括不良事件）現(xiàn)有證據(jù)當(dāng)中對結(jié)果的一般解釋（包括不良事件）Deparment of Biostatistics, SJTU, School of MedicinewangbingshunEnrollmentAnalysisFollowupAllocation(n=)Assessedfor eligibilityRandomizedExcludedNot meeting inclusion criteriaRefused to participateOther reasonAllocated to interventionReceived

20、allocated interventionDid not receive allocatedintervention (give reasons)Lost to follow upDiscontinued intervention(give reasons)AnalysedExcluded from analysisAllocated to interventionReceived allocated interventionDid not receive allocatedintervention (give reasons)Lost to follow upDiscontinued in

21、tervention(give reasons)AnalysedExcluded from analysisENROLLMENTPLACEBOARMN-ACETYLCYSTEINEARMFlow diagram of a phase II trial (CONSORT)24 assessed for eligibility3 excluded (no baseline)21 patients randomized11 allocated to Trt11 received TrtFollowed up at:Wk 6: 9Wk 12: 99 in ITT analysis2 excluded

22、(2 lost to follow-up)10 allocated to placebo10 received placeboFollowed up at:Wk 6: 10Wk 12: 98 in ITT analysis2 excluded (1 did not meet3 of predefined eligibilitycriteria, 1 lost to follow-up)32Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun33課程總結(jié)學(xué)習(xí)目標(biāo)理解臨床試驗(yàn)的重要性理解臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中必需的組成部分理解臨床

23、試驗(yàn)實(shí)施過程及質(zhì)量控制了解臨床試驗(yàn)法規(guī)、注冊及發(fā)表要求認(rèn)識臨床試驗(yàn)中可能存在的缺陷和偏倚的來源Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun研究結(jié)果的有效性內(nèi)部有效性（Validity）結(jié)論被研究設(shè)計(jì)所支持、內(nèi)在一致性、可重復(fù)性外部有效性（Generalizability）對于研究對象所代表的人群可以有效外推Dept of Biostatistics, SJTU, School of Medicinewangbingshun內(nèi)部有效性和外部有效性Choosing the research question and

24、 designing the study planDept of Biostatistics, SJTU, School of MedicinewangbingshunSick PopulationPhysician Target PopulationPopulationsPer protocolIntent to treatEligible PopulationStudyPopTreatment Target PopulationResultsTreatment Dissemination Population= Treated Population?內(nèi)部有效性和外部有效性efficacy

25、trial(效力試驗(yàn)):理想情況下-預(yù)期的結(jié)果explanatory randomized controlled trial，ERCT（解釋性隨機(jī)對照試驗(yàn)）effectiveness trial (效果試驗(yàn)):真實(shí)臨床環(huán)境下-患者的受益程度pragmatic randomized controlled trial，PRCT（實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)）realworld study, RWS(真實(shí)世界研究)：切合臨床實(shí)際，更實(shí)用，試驗(yàn)結(jié)果更容易轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中wangbingshun內(nèi)部有效性和外部有效性The possible steps that bridge efficacy to effect

26、iveness.wangbingshun/Presentations2010.htmT-4 David Nelson Methodological Considerations in Comparative Effectiveness Researchwangbingshun40課程總結(jié)能力目標(biāo)能夠批判性地評閱公開發(fā)表的文章中臨床試驗(yàn)的結(jié)果能夠發(fā)現(xiàn)并獲得關(guān)于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的信息來源培養(yǎng)臨床試驗(yàn)的原則、理念與精神，具備系統(tǒng)的臨床研究思路，能夠主持或參與臨床試驗(yàn):To conduct high-quality,unbiased randomized clinical trialsDeparment of Biostatistics, SJTU, School of M