抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)2按作用靶點(diǎn)分：以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等 直接作用于DNA 干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過(guò)程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來(lái)源分（本書(shū)大綱）生物烷化劑 抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥 來(lái)源抗腫瘤金屬化合物機(jī)制化療藥物分類(lèi)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)2按作用靶點(diǎn)分：機(jī)制化療藥物分類(lèi)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)3第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）也稱(chēng)烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類(lèi)。作用機(jī)理：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正

2、常生理功能。缺點(diǎn)：烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。易產(chǎn)生耐藥性抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)3第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agent4烷化劑的分類(lèi)目前該類(lèi)藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)亞硝基脲類(lèi)甲磺酸酯及多元醇類(lèi)金屬鉑類(lèi)配合物抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)4烷化劑的分類(lèi)目前該類(lèi)藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)5作用機(jī)制：氮芥類(lèi)化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤的功能基載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡(jiǎn)單的脂肪氮芥一、氮芥類(lèi)一、氮芥類(lèi)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)5作用機(jī)制：一、氮芥類(lèi)一、氮芥類(lèi)抗

3、腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)6一、氮芥類(lèi)脂肪氮芥作用機(jī)制氮原子堿性較強(qiáng)，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。在DNA鳥(niǎo)嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時(shí)阻斷DNA復(fù)制烷基化過(guò)程是SN2 雙分子親核取代反應(yīng)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)6一、氮芥類(lèi)脂肪氮芥作用機(jī)制抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)7一、氮芥類(lèi)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過(guò)減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)7一、氮芥類(lèi)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過(guò)減少氮原子上的電子云密度以8一、氮芥類(lèi)芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中

4、間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)8一、氮芥類(lèi)芳香氮芥抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)9一、氮芥類(lèi)環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解1 2 H2O抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)9一、氮芥類(lèi)環(huán)磷酰胺（癌得星）*1 H2O抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)10一、氮芥類(lèi)設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷?；娮幼饔?，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素

5、P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)10一、氮芥類(lèi)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)11抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)11抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)12二、乙撐亞胺類(lèi)1.塞替派硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤的N進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)12二、乙撐亞胺類(lèi)1.塞替派抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)13三、亞硝基脲類(lèi)結(jié)構(gòu)特征：具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元-氯乙基的較強(qiáng)親脂性

6、，使之易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥(niǎo)嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)13三、亞硝基脲類(lèi)結(jié)構(gòu)特征：抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)14三、亞硝基脲類(lèi)1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無(wú)色或微黃，結(jié)晶，無(wú)臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液3 2 1抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)14三、亞硝基脲類(lèi)1.卡莫司?。ǖ妫? 2 15四、甲磺酸酯及

7、多元醇類(lèi)非氮芥類(lèi)烷化劑特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)15四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)非氮芥類(lèi)烷化劑抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)16四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)作用機(jī)制雙功能烷化劑：與DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應(yīng)，從分子中去除S原子抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)16四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)作用機(jī)制抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)17四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-A

8、c體內(nèi)通過(guò)脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過(guò)血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)17四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛18五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱(chēng)順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，反式無(wú)效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對(duì)光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)18五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱(chēng)順氯鉑氨）抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)19五、金屬鉑配合物作用

9、機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無(wú)此作用。 合成，側(cè)重于無(wú)機(jī)反應(yīng)。抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)19五、金屬鉑配合物作用機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈20五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個(gè)手性鉑類(lèi)藥物 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)20五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑） 21第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents作用機(jī)制：通過(guò)抑制DNA合成所必需的葉酸、

10、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點(diǎn)：抗代謝藥物的抗瘤譜相對(duì)烷化劑較窄。由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少?？勾x藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)21第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Ag22抗代謝藥物分類(lèi)嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗腫瘤藥專(zhuān)

11、業(yè)知識(shí)22抗代謝藥物分類(lèi)尿嘧啶衍生物抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)23一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。P270特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤的首選藥 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)23一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)242. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過(guò)靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為

12、活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)242. 鹽酸阿糖胞苷* 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)25設(shè)計(jì)思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點(diǎn)：口服吸收較差，作用時(shí)間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無(wú)活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長(zhǎng)作用時(shí)間，將其氨基用鏈烴基酸?；?，做成前藥，抗腫瘤作用強(qiáng)而持久。依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)25設(shè)計(jì)思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做26二、

13、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)26二、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是的組成部分271. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)27抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)28次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)IMP（

14、一）作用機(jī)理抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)28次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)（一）作用機(jī)理抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)29IMPAMPGMP次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)腺嘌呤核苷酸鳥(niǎo)苷酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)29IMPAMPGMP次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)306-巰基嘌呤核苷酸6-巰基嘌呤巰嘌呤抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)306-巰基嘌呤核苷酸6-巰基嘌呤巰嘌呤抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)31AMPGMP6-巰基嘌呤核苷酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)31AMPGMP6-巰基嘌呤32三、葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)32三、葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成的代謝物抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗

15、腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)332-氨基-4-羥基-6-甲基喋呤對(duì)氨基苯甲酸谷氨酸蝶呤酸葉酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)332-氨基-4-羥對(duì)氨基谷氨酸蝶呤酸葉酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)34氨蝶呤(白血寧)Aminopterin葉酸中蝶啶基中-OH被-NH2取代后的葉酸衍生物。葉酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)34氨蝶呤(白血寧)Aminopterin抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)35甲氨蝶呤Methotrexate(MTX) 葉酸的拮抗劑:與二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，可阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)35甲氨蝶呤Methotrexate(MT抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)36二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤（二氫葉酸還原酶抑制劑）葉酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)

16、知識(shí)36二氫葉酸甲氨蝶呤（二氫葉酸還葉酸抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)37 穩(wěn)定性:在強(qiáng)酸性水溶液中不穩(wěn)定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。 應(yīng)用：急性白血病。 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)37 穩(wěn)定性:在強(qiáng)酸性水溶液中不穩(wěn)38甲氨蝶呤*化學(xué)名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解,因此,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)38甲氨蝶呤*抗腫瘤藥

17、專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)39 抗代謝藥物：改變代謝底物(Parametabolite)的結(jié)構(gòu)得到抗代謝物(Antimetabolite)。競(jìng)爭(zhēng)性地抑制靶酶的正常功能。摻入DNA或RNA中： 形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(Lethal Synthesis)。抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)39 抗代謝藥物：40第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)。抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)40第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫41一、多肽類(lèi)抗生素1. 放

18、線菌素D，又稱(chēng)更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶特點(diǎn)：放線菌素D與 DNA結(jié)合的能 力較強(qiáng)，但結(jié) 合的方式是可 逆的，主要是通過(guò)抑制以DNA為模板的RNA多 聚酶，從而抑制RNA的合成?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)41一、多肽類(lèi)抗生素1. 放線菌素D，又稱(chēng)更生霉素抗腫瘤藥專(zhuān)422. 博來(lái)霉素又稱(chēng)爭(zhēng)光霉素。易溶于水水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)422. 博來(lái)霉素抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)43二、蒽醌類(lèi)1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解?？沽鲎V較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳

19、腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)43二、蒽醌類(lèi)1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)44特點(diǎn)：作用于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到DNA的C-G堿基對(duì)層之間，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸幾乎垂直于堿基對(duì)的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離由原來(lái)的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨 易通過(guò)細(xì)胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強(qiáng)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)44抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)45蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系Cheng氏提出N-O-O三

20、角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán)的假說(shuō) 具有孤對(duì)電子1、與生物大分子的有關(guān)受體結(jié)合2、抑制某些酶的活性中心3、改變某些生物膜的通透性4、共享一個(gè)共同的轉(zhuǎn)運(yùn)體系抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)45蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系Cheng氏提出N-O-O三角46N-O-O三角形抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)46N-O-O三角形抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)課件482.鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8 -雙2-(2-羥乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二鹽 酸鹽性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。特點(diǎn)：細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成?？鼓[瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚

21、期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)?？鼓[瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)482.鹽酸米托蒽醌抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)49第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 羥基喜樹(shù)堿10-羥基喜樹(shù)堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機(jī)制：以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點(diǎn)缺點(diǎn)：毒性較大，水溶性不好 結(jié)構(gòu)改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)49第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 羥基喜樹(shù)50. 硫酸長(zhǎng)春堿 VLB結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極易被氧化，對(duì)熱不穩(wěn)定。機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌

22、細(xì)胞分裂繁殖。缺點(diǎn)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性長(zhǎng)春地辛：抗瘤譜較廣，神經(jīng)毒性為長(zhǎng)春堿的一半長(zhǎng)春瑞濱：對(duì)神經(jīng)的毒性比長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿低 抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)50. 硫酸長(zhǎng)春堿 VLB抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)51二、抗腫瘤生物堿二、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)作用于細(xì)胞周期的有絲分裂，破壞紡錘體，使有絲分裂停止于中期，治療白血病、惡性淋巴瘤、上皮細(xì)胞癌；常用為粉針劑；含有吲哚環(huán)易氧化細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程大腸桿菌的有絲分裂抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)51二、抗腫瘤生物堿二、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)作用于抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)52三、紫杉醇類(lèi)紫杉醇和紫杉特爾年 代進(jìn) 展1958 NCI開(kāi)始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從

23、紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床試驗(yàn)1985 臨床II期1991 臨床III期1992 FDA批準(zhǔn)上市抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)52三、紫杉醇類(lèi)紫杉醇和紫杉特爾年 代進(jìn) 531. 紫杉醇* taxol性質(zhì)：最早從紅豆杉科植物短葉紅豆杉的樹(shù)皮中提取得到。作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥患者有效。機(jī)制*：誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成的微管解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂是不能形成正常的憂思分裂紡錘體，抑制細(xì)胞分裂和增殖,導(dǎo)致細(xì)胞死亡抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)531. 紫杉醇* taxol抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)54主要問(wèn)題：(1)水溶性很差，難

24、以制成合適制劑，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生長(zhǎng)緩慢，樹(shù)皮資源有限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)54主要問(wèn)題：抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)市場(chǎng)需求抗癌一線用藥銷(xiāo)售額年增長(zhǎng)率5億美元 理論需求量 2g /人, 500萬(wàn)人/年 1000kg/年實(shí)際銷(xiāo)量350 kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊 圖1：國(guó)際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）圖2：國(guó)際紫杉醇銷(xiāo)售額（億美元）55抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)市場(chǎng)需求抗癌一線用藥紫杉醇供需相差十分懸殊 圖1：國(guó)際紫杉醇藥源問(wèn)題紅豆杉 主要原料植物 國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種 之一生長(zhǎng)緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹(shù)皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹(shù)=10噸樹(shù)皮=1kg Taxol=500病人56抗腫瘤藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)藥源問(wèn)題紅豆杉56