抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講培訓(xùn)課件

1、慢性疾病反復(fù)發(fā)作突然發(fā)生突然終止癥狀多樣刻板重復(fù)抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20221慢性疾病抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20221一、癲癇發(fā)作的機(jī)制電生理本質(zhì)：神經(jīng)元過度的同步放電。神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、免疫學(xué)等的異常改變?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20222一、癲癇發(fā)作的機(jī)制電生理本質(zhì)：神經(jīng)元過度的同步放電。神經(jīng)遺傳感染腫瘤腦損傷神經(jīng)元癇性放電的產(chǎn)生：正常神經(jīng)元的自發(fā)放電：10-20Hz 病灶周圍神經(jīng)元持久性去極化狀態(tài)：500Hz高幅高頻棘波放電。遺傳-膜電位穩(wěn)定性差;神經(jīng)介質(zhì)失平衡-興奮性抑制性神經(jīng)介質(zhì); 免疫因素-血腦屏障破壞，抗腦抗體封閉抑制性受體?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6

2、/20223遺傳神經(jīng)元癇性放電的產(chǎn)生：遺傳-膜電位穩(wěn)定性差;抗癲癇藥醫(yī)癲癇性放電的傳播:起始部分在大腦皮質(zhì):局限于大腦皮質(zhì)的某一區(qū)域-部分性發(fā)作;在局部的反饋回路中長期傳導(dǎo)-部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài);擴(kuò)及同側(cè)其它區(qū)域甚至一側(cè)半球-杰克遜發(fā)作;及對側(cè)大腦半球-繼發(fā)性全身性發(fā)作;起始部分在丘腦和上部腦干:擴(kuò)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)-失神發(fā)作；廣泛投射至兩側(cè)大腦皮質(zhì)和網(wǎng)狀脊髓束受到抑制-全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。213456634抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20224癲癇性放電的傳播:213456634抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10二、癲癇發(fā)作的臨床分型抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20225二、癲癇發(fā)作的臨床

3、分型抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/2抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20226抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20226癲癇持續(xù)狀態(tài)一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、在發(fā)作間期意識和神經(jīng)功能未恢復(fù)到通常水平。原因：停藥不當(dāng)，感染、精神因素、過度疲勞、懷孕、生產(chǎn)以及過量飲酒?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20227癲癇持續(xù)狀態(tài)一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、在三、傳統(tǒng)抗癲癇藥物抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20228三、傳統(tǒng)抗癲癇藥物抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20228酰胺咪嗪痛痙寧痛可寧叉癲寧Tegretol（得理多） 抗癲癇作用機(jī)制:阻滯頻率-依賴性鈉通道阻滯NMD

4、A受體活化的鈉及鈣流增高GABA的抑制功能卡馬西平(酰胺咪嗪) （carbamazepine，CBZ）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/20229酰胺咪嗪痛痙寧痛可寧叉癲寧Tegretol（得理多）對邊緣系統(tǒng)的癲癇發(fā)放有選擇性作用，故對復(fù)雜部分發(fā)作特別有效,首選.單純部分性發(fā)作、大發(fā)作,強(qiáng)直性發(fā)作,陣攣性發(fā)作,繼發(fā)全身性發(fā)作. 對癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效。適用于育齡婦女及兒童.(致畸)加重肌陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、非典型失神發(fā)作及失張力性發(fā)作。 作用與應(yīng)用抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202210對邊緣系統(tǒng)的癲癇發(fā)放有選擇性作用，故對復(fù)雜部分發(fā)作特別有效,體內(nèi)過程1. 達(dá)

5、峰時間差異大（2-4h、4-8h、24h），個體差異大.2. 代謝產(chǎn)物10，11- 環(huán)氧卡馬西平有活性3.藥酶誘導(dǎo)劑,自身誘導(dǎo).藥物相互作用苯妥英、苯巴比妥或撲米酮誘導(dǎo)卡馬西平的代謝，濃度;丙戊酸抑制卡馬西平環(huán)氧化物,代謝物濃度?？R西平抑制苯妥英的代謝，中毒?？R西平使氟哌啶醇、口服避孕藥、茶堿、類固醇及華法林濃度。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202211體內(nèi)過程抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/202211不良反應(yīng) 多藥治療約5%需停藥. 1.最常見精神神經(jīng)反應(yīng):嗜睡及協(xié)調(diào)障礙 (眼球運(yùn)動障礙).小劑量開始可避免.2.少見而嚴(yán)重:骨髓抑制。劑量無關(guān).3.皮疹。早期,劑量過大. 抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知

6、識宣講10/6/202212不良反應(yīng) 多藥治療約5%需停藥. 抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講1丙戊酸鈉(鎂)德巴金（Depakine）、Epilim、Depromide。 廣譜，對各型癲癇有效,多用于其他藥物未能控制的頑固性癲癇。失神小發(fā)作：優(yōu)于乙琥胺；肌陣攣性大發(fā)作靜脈性射治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。作用與應(yīng)用抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202213丙戊酸鈉(鎂)德巴金（Depakine）、Epilim、D機(jī)制1.抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流，抑制起源于丘腦的3Hz異常放電。2.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶，減少GABA代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成；增加腦內(nèi)GABA含量。并能提

7、高突觸后膜對GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用。GLU谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶（GABAT）琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202214機(jī)制GLU谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶（不良反應(yīng)胃腸道紊亂體重增加震顫肝毒性 致畸性藥物相互作用提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥濃度；苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平降低丙戊酸鈉濃度?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202215不良反應(yīng)抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/202215作用及用途1. 抗癲癇: 除失神小發(fā)作外各型有效,大發(fā)作及部分發(fā)作(

8、首選),癲癇持續(xù)狀態(tài)(iv)2. 治療中樞疼痛綜合征 : 用于三叉神經(jīng)痛,舌咽神經(jīng)痛,坐骨神經(jīng)痛等.3. 抗心律失常藥 詳見第二十二章苯妥英鈉(大侖丁,Dilantin)抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202216作用及用途1. 抗癲癇: 除失神小發(fā)作外各型有效作用機(jī)制膜穩(wěn)定作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴(kuò)散。(1)抑制強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP),阻止異常放電的擴(kuò)散在突觸前末梢受到一串強(qiáng)直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強(qiáng)，其持續(xù)時間可延長60s。強(qiáng)直性刺激 突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+積累突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)突觸后電位增強(qiáng) 抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202217作用機(jī)制膜穩(wěn)定

9、作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴(kuò)（2）阻斷離子通道:阻斷電壓依賴性Na+通道：延長Na+通道復(fù)活的時間，具有頻率依賴性。阻斷電壓依賴性Ca2+通道：L型和N型有效，T型無效。失神發(fā)作與丘腦和新皮層的尖波放電有關(guān)。丘腦每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的電流活動引起。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202218（2）阻斷離子通道:抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20221（3）抑制鈣調(diào)素激酶：Ca2+的第二信使作用是通過Ca2+-鈣結(jié)合蛋白(鈣調(diào)素) 靶酶(鈣調(diào)素依賴性激酶)介導(dǎo)的。鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構(gòu)成，具有四個鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，可激活鈣

10、調(diào)素依賴性激酶（CaM-Kinase）。減少谷氨酸等興奮性遞質(zhì)的釋放抑制鈣調(diào)素激酶抑制Ca2+引起的突觸前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突觸后膜的磷酸化減弱受體激動引起的去極化反應(yīng)抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202219（3）抑制鈣調(diào)素激酶：減少谷氨酸等抑制鈣調(diào)素激酶抑制Ca2+(4)其他機(jī)制： 較大濃度時抑制K+ 外流,降低膜興奮性； 增強(qiáng)GABA的作用，GABA攝取,受體。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202220抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/2022201.強(qiáng)堿性(口服/靜脈注射)?？诜淮谓o藥達(dá)峰時間4-12小時，連續(xù)給藥610天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，起效慢。用于癲癇持續(xù)狀態(tài)須靜脈注射。2.個體

11、差異大3.非線性動力學(xué)消除:低于10g/ml時，按一級動力學(xué)消除，血漿t1/2約624小時；高于此濃度時，則按零級動力學(xué)消除，血漿t1/2可延長至2060小時。有效濃度為10-20g/ml?！倔w內(nèi)過程】劑量個體化抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/2022211.強(qiáng)堿性(口服/靜脈注射)。口服一次給藥達(dá)峰時間4-12小不良反應(yīng) 刺激性較強(qiáng)，口服有胃腸道刺激反應(yīng), 靜注可致靜脈炎。 1. 與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：10g/ml時可有效地控制大發(fā)作；20 g/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 治療癲痛持續(xù)狀態(tài)時靜注過快可引起心律失常，血壓下降。 口服過量引起急性中毒時主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)和

12、眼球震顫等，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。 20 g/ml眼球震顫30 g/ml共濟(jì)失調(diào)，40g/ml精神錯亂，50g/ml時以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202222不良反應(yīng) 刺激性較強(qiáng)，口服有胃腸道刺激反應(yīng), 靜注可2. 慢性毒性反應(yīng)：齒齦增生20%，多見于青少年；外周神經(jīng)炎30%；低鈣血癥，軟骨癥和佝僂??；巨幼細(xì)胞性貧血；多毛癥。偶見精神異常、男性乳房增大、淋巴結(jié)腫大。3. 過敏反應(yīng)2%-5%：皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。偶見肝臟損害。罕見而嚴(yán)重。4. 致畸反應(yīng)：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)

13、知識宣講10/6/2022232. 慢性毒性反應(yīng)：齒齦增生20%，多見于青少年；外周神經(jīng)炎藥物相互作用1.藥酶誘導(dǎo)劑，加速許多藥物的代謝：激素，避孕藥。2.降低卡馬西平、苯巴比妥血濃度。3.忌飲酒、濃茶、咖啡、味精?？膳c牛奶同服減輕胃腸道刺激。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202224藥物相互作用抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/202224苯巴比妥1.除小發(fā)作外都有效。通常用于大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)（戊巴比妥鈉）。但鎮(zhèn)靜作用明顯，不作為首選。2.機(jī)制與GABA受體上的一個變構(gòu)調(diào)節(jié)單位結(jié)合，延長Cl-通道開放的時間，加強(qiáng)GABA的效應(yīng)。高濃度有擬GABA作用。阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+

14、依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。在較高濃度時也可阻斷Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、兒童行為影響（激動、多動癥）、皮疹，新生兒出血（VitK），巨幼紅細(xì)胞貧血（葉酸），骨軟化（ VitD），致畸?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202225苯巴比妥1.除小發(fā)作外都有效。通常用于大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)（撲米酮（primidone） 中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對小發(fā)作無效。 抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202226撲米酮（primidone） 抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/乙琥胺

15、抑制丘腦T型鈣通道，只對失神小發(fā)作有效。對其他類型癲癇無效。副作用較少。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202227乙琥胺抑制丘腦T型鈣通道，只對失神小發(fā)作有效。對其他類型癲癇1.地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。2.硝西泮對肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。 3.氯硝西泮：失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣和不典型小發(fā)作為佳。 苯二氮卓類抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/2022281.地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安四、新型抗癲癇藥抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202229四、新型抗癲癇藥抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20222

16、9氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA濃度增加2-3倍。治療部分發(fā)作及繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的二線藥物。治療嬰兒痙攣癥效果良好。失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無效，反而加重。鎮(zhèn)靜，體重增加,影響認(rèn)知功能。不可逆抑制劑，血濃度與藥理效應(yīng)不相關(guān). t1/2為5-7小時，但藥效學(xué)作用時間很長，約數(shù)天。因此藥物血濃度測定并無必要?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202230氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）頻率依賴性的鈉通道阻滯劑。抑制天門冬氨酸及谷氨酸的病理性釋放。用于不典型失神、強(qiáng)直發(fā)作等全身發(fā)作療效好；

17、主要用于添加治療.嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作無效，并可加重。頭昏、嗜睡、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等。與丙戊酸合用易發(fā)生皮疹?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202231拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣托吡酯（topiramate）阻滯電壓依賴性鈉通道,增強(qiáng)GABA抑制性功能,阻滯谷氨酸受體單藥治療用量宜大。加用治療難治性癲癇：部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、嬰兒痙攣。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：眩暈、感覺異常、語言障礙、嗜睡、思維異常、抑郁、意識模糊、遺忘等；胃腸功能紊亂;少數(shù)致腎結(jié)石?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202232托吡酯（topiramate）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/加巴噴?。╣ab

18、apentin）陣攣性驚厥難治性復(fù)雜部分及繼發(fā)性全身發(fā)作神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng):鎮(zhèn)靜、震顫、共濟(jì)失調(diào)等, 兒童可見注意力缺損、過度活動及發(fā)育遲緩等行為障礙.少數(shù)病人體重增加?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202233加巴噴丁（gabapentin）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受體、激動GABAA受體單用或合用治療部分性發(fā)作；合并用藥治療因不典型小發(fā)作引起的部分性癲癇或全身性發(fā)作（大發(fā)作）。其常見副作用有惡心、嘔吐、食少、頭暈、肝酶升高、共濟(jì)失調(diào)等?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202234非氨酯（Felbamate）抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/2五、癲癇藥物

19、治療的一般原則抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202235五、癲癇藥物治療的一般原則抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2/20總原則：使用最少的藥物和最小的劑量能完全控制癲癇發(fā)作，同時又不產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)?？拱d癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202236總原則：使用最少的藥物和最小的劑量能完全控制癲癇發(fā)作，同時又（一） 抗癲癇藥物治療的時機(jī)決擇診斷明確：發(fā)作類型、發(fā)作頻度、病因、發(fā)作誘因，原發(fā)性癲癇/繼發(fā)性癲癇。第一次癲癇發(fā)作、一年偶發(fā)一二次,有明確病因去除病因不再發(fā)者，每年發(fā)作三、四次以上的患者，長期正規(guī)治療。抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202237（一） 抗癲癇藥物治療的時機(jī)決擇抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/2（二）根據(jù)癲癇類型選擇藥物發(fā)作類型第一線藥物第二線藥物 部分性發(fā)作（單純，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定復(fù)雜，繼發(fā)全身）苯巴比妥，妥泰 全身強(qiáng)直陣攣卡馬西平，苯妥英，氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰 失神發(fā)作丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺 失張力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥 肌陣攣性發(fā)作氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英乙琥胺 嬰兒痙攣促腎上腺皮質(zhì)激素，妥泰氯硝安定抗癲癇藥醫(yī)學(xué)知識宣講10/6/202238（二）根據(jù)癲癇類型選擇藥物抗癲癇