口服降糖藥治療

1、關于口服降糖藥治療第1頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖尿病控制生活方式(飲食+運動)改進為最基本治療合理選用口服降糖藥及胰島素盡可能防止、延緩慢性并發(fā)癥發(fā)生長期，良好控制血糖為治療的關鍵全面控制危險因子：-高血壓、高血脂、肥胖等第2頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖尿病治療：團隊協(xié)作 患者糖尿病教育人員營養(yǎng)師理療師/內分泌科醫(yī)生心理醫(yī)生眼保健人員血管外科醫(yī)生內科醫(yī)生藥師腎臟科醫(yī)生神經科醫(yī)生第3頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四ADA糖尿病患者血糖控制目標（具體目標應當個體化）生化指標 非糖尿病 目標空腹血糖(mg/dl)

2、110 80-120寢時血糖(mg/dl) 120 100-140HbA1c( % ) 6 1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。第43頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四雙胍類藥物治療的缺點可造成乳酸酸中毒，腎功能損害時禁用老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危險常伴隨消化道副作用需分次與食物同服，這可能影響患者的依從性與多種藥物有相互作用治療一年后有44%的患者中斷治療第44頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖酐酶抑制劑第45頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖酐酶抑制劑的作用機理伏格列波糖葡

3、萄糖淀粉酶寡糖或雙糖多糖阿卡波糖單糖雙糖酶第46頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制劑阿卡波糖(Acarbose)作用機理抑制葡萄糖苷酶，此酶將小分子復合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收；延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；減輕餐后高血糖對細胞的刺激作用；增加胰島素敏感性 。第47頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖酐酶抑制劑的作用機理餐后血糖糖酐酶抑制劑磺酰脲類二甲雙胍肝糖產生外周組織的利用腸道對葡萄糖吸收胰島素分泌Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1)

4、:19-29第48頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖 抑制糖的分解 延緩糖的吸收競爭性抑制糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血阿卡波糖寡糖小腸細胞餐后血糖峰值降低第49頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖 : 延緩碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指腸空 腸回 腸加用阿卡波糖未用阿卡波糖30cm120cm130cmClisold S. Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99第50頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖適應癥用

5、于2型糖尿病治療；可單獨應用；也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)；對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應減量，并注意低血糖的發(fā)生；第51頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四 阿卡波糖禁忌癥對此藥呈過敏反應；腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。第52頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖治療效果可顯著降

6、低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1，與磺脲類合用HbA1c可降低約2；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨應用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效。第53頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時每日23次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌減。第54頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四阿卡波糖副作用主要副作用為消

7、化道反應，由于治療初期碳水化合物在小腸內未完全吸收，到達結 腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣 增加、腹痛、腹瀉；經數(shù)周后，小腸中、下段葡萄糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內逐漸吸收，不到達結腸，消化道反應即減輕、消失。第55頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四糖酐酶抑制劑治療的缺點常有消化道副反應與多種藥物有相互作用可能加重磺脲類的低血糖作用每天三次與食物同服，可能影響依從性治療一年后有本質區(qū)別51%的患者中斷治療第56頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四非磺脲類促胰島素分泌劑第57頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四控制餐

8、后高血糖的重要性diabetes intervention study(DIS)餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)生的危險因素餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無 顯著的統(tǒng)計學差異第58頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四控制餐后高血糖的重要性 UKPDS證實：長期有效控制餐后高血糖，能顯著減低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險性專家指出：流行病學及機理學研究表明，餐后代謝紊亂將導致心血管病變的發(fā)生，糾正餐后代謝紊亂，將是預防及治療糖尿病引起心血管病變策略的重要部分第59頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四治療的需求通常2型

9、糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進餐或者需要加餐的可能。因為這些原因，所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險性較低。第60頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四非磺酰脲類促胰島素分泌劑：瑞格列奈（Repaglinide)化學結構：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物促進細胞分泌胰島素的作用機理基本同磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合應用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥合用單獨應用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時則需注意避免較重低血糖此藥主要由肝臟CYP 3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高第61頁，共9

10、4頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四藥代動力學2520151050 100 200 300 400服藥后時間（分鐘）藥物濃度(mg/L)第62頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四瑞格列奈（諾和龍）模擬生理性胰島素分泌示意圖Diabetes Care 23: 518-523,2000第63頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四非磺酰脲類促胰島素分泌劑：瑞格列奈（Repaglinide)瑞格列奈與SU有以下區(qū)別 與鉀離子通道上分子量為36kDa蛋白亞基特異性結合 不象SU類，如格列本脲與140kDa的SU受體結合 促胰島素分泌作用較SU迅速，在就餐

11、時服用即可，不必 在餐前半小時服單獨應用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降第64頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四非磺酰脲類促胰島素分泌劑：瑞格列奈（Repaglinide)CYP 3A4抑制劑，如酮康唑、紅霉素等可升高此藥血漿濃度；CYP誘導劑，如利福平、苯妥英鈉可降低此藥血漿濃度此藥特點為能快速使胰島素釋放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用能否減輕對B細胞的刺激，從而減慢繼發(fā)性失效的發(fā)生，尚有待于長期觀察作出評價第65頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四瑞格列奈降低餐后高血糖的效用降低餐后血糖5.7mmol/L降低空腹血糖

12、4.1mmol/L降低HbA1c1.8%第66頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四瑞格列奈與其他降糖藥物對HbA1c影響的比較縱坐標為：HbA1c(%)減少的值二甲雙胍瑞格列奈格列比嗪曲格列酮糖酐酶抑制劑0-0.5-1-1.5-2-2.5第67頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四瑞格列奈臨床安全性及耐受性 92經糞膽途徑排出，無腎毒性作用無肝毒性胃腸道反應罕見不加速細胞功能衰竭很少出現(xiàn)餐后低血糖反應第68頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四諾和龍用藥指南*新診斷的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制劑使用者諾和龍0.5mg/餐前磺脲類藥物使用者

13、停用磺脲類藥物諾和龍1mg/餐前*在使用以上諾和龍劑量，血糖控制不滿意時，可加大諾和龍用量，最大可至4mg/餐時或16mg/日第69頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四諾和龍用藥指南*新診斷的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制劑使用者諾和龍0.5mg/餐前磺脲類藥物使用者停用磺脲類藥物諾和龍1mg/餐前*在使用以上諾和龍劑量，血糖控制不滿意時，可加大諾和龍用量，最大可至4mg/餐時或16mg/日第70頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四瑞格列奈治療的缺點可引致低血糖，應餐前服用以減少此作用與多種藥物有相互作用依從性受到多次服用的影響第71頁，共94頁，2022年

14、，5月20日，3點12分，星期四非磺酰脲類促胰島素分泌劑：納格列奈（Nateglinide)化學結構：非磺酰脲類，為苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲類，促使KATP通道關閉，膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，胰島素顆粒移動，胰島素分泌；但與KATP通道結合、離解的速度皆快、刺激胰島素分泌的作用快速而短暫KATP通道的組織選擇性較SU好，對血管內皮細胞、心肌細胞KATP通道的結合較少具快速降低餐后高血糖的作用，單獨應用低血糖較少第72頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四唐力 源自天然氨基酸的胰島素分泌模式調節(jié)劑 格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOO

15、H2NO那格列奈HOOD-苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO氯茴苯酸基團磺脲基團氯茴苯酸基團磺脲基團唐力第73頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四基線 = 1 周胰島素 AUC從基線的變化 (012 小時)p0.05 格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p0.05 格列本脲和那格列奈比較30025020015010050050胰島素 (pmol/L)時間 (小時)0123456789101112那格列奈 120 mg (n=51)格列本脲10 mg (n=50)Hollander PA e

16、t al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355)雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名2型糖尿病患者，共治療8周安慰劑 (n=51)唐力調節(jié)胰島素分泌模式的作用第74頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四平均BMI:27.8Uchino H, et al；Endocr J：47:639-41, 2000血糖水平胰島素水平那格列奈組安慰劑組015306090120150180 (min)0100200300(mg/dL)BS*(n=10)(U/mL)0306090120150180 (min)0406080IRI2015*(n=

17、10)那格列奈對肥胖2型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰島素的分泌總量第75頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四藥代動力學: 快速吸收、快速清除 Karara AH, et al. J Clin Pharm 1999;39:1729; Weaver ML, et al. Drug Metab Dispos 2001;29:41521; Keilson L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):10816; Choudhury S, et al. J Clin Pharmacol 2000;

18、40(6):63440餐前1分鐘服藥8 0 2 4血藥濃度 (mg/ml)時間 (服藥后小時)6420第76頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四 文獻提示：唐力治療肥胖的2型糖尿病患者時并不增加胰島素的分泌總量，而是通過恢復正常胰島素分泌模式降低血糖因此嚴格的藥代動力學角度區(qū)分：唐力不是胰島素促泌劑而是胰島素分泌模式調節(jié)劑第77頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四注：確診低血糖的患者約占2。 8.58.07.57.06.56.0(n=58)基線值11 周HbA1c (%)P = 0.001(US01)8.2%7.1%唐力可有效降低未經治療的輕中度高血糖患

19、者的HbA1c第78頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四唐力與二甲雙胍長期降低HbA1c的療效相當 HbA1c 從基線的平均變化 (%)816243652唐力 120 mg ac二甲雙胍 500 mg tid( 周 )00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0n=completers; p0.0001 vs placebo (weeks 852)Foley J et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):IVI, A215第79頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四安慰劑 (n=172)唐力 120 mg

20、 a.c. (n=179)二甲雙胍 500 mg t.i.d. (n=178)唐力 120 mg a.c. +二甲雙胍500 mg t.i.d. (n=172) 唐力和二甲雙胍合用24周HbA1c下降2.3% Mean change in HbA1c (%)2.3*1.3*1.2*+0.20.500.51.01.52.02.5*p0.0001 vs placebo Horton ES et al. Diabetes Care 2000;23:16605 a.c.: before meals t.i.d.: 3x daily2.5第80頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四唐力

21、低血糖發(fā)生率低(薈萃分析) *plasma glucose level 3.3 mmol/l with symptomsPatients 2,204 293 769 436 737 92 237 104 Events 85 53 8 4 32 29 2 0Pooled analysis of 13 double-blind, placebo- or active-controlled studies ITT population on nateglinide 120 mg, metformin 1.5 g, glibenclamide 10 mg or placeboDel Prato S e

22、t al. Diabetes Care 2003; 26 (7) 2075-2080第81頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四噻唑烷二酮（羅格列酮與吡格列酮）第82頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四 作 用 機 制降低胰島素抵抗和改善細胞功能以控制血糖高度選擇性的過氧化物增殖活化受體（PPAR）的激動劑活化的PPAR激活促進參與增強對胰島素反應蛋白質合成， 如：GLUT-4等增加葡萄糖的攝取與利用，減少肝糖分解動物實驗證明羅格列酮在降血糖的同時減輕高胰島素血癥，降低游離脂肪酸水平，并保護胰腺細胞功能。第83頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12

23、分，星期四作用機制圖RXRAGGTCA AGGTCAPPRE（DR-1）GLUT-4、脂蛋白脂酶、PEPCK、aP2等的基因編碼PPAR 視黃醛羅格列酮PPAR的活化能夠調節(jié)特殊基因的轉錄第84頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四臨床藥理學單一劑量時的血漿半衰期3-4小時，與劑量無關在體內大部分與白蛋白結合（99.8%）通過細胞色素P450酶的同工酶2C8代謝64%通過尿內排泄，23%通過糞便排泄藥代動力學不受種族、年齡、吸煙、飲酒影響， 但與性別和體重有關。與阿卡波糖、地高辛、格列苯脲、二甲雙胍、硝 苯吡啶、雷尼替丁及華法令等藥物無相互作用第85頁，共94頁，2022年，

24、5月20日，3點12分，星期四單一用藥可明顯降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1C12個月后持久的血糖控制優(yōu)于格列苯脲單一用藥和與二甲雙胍、磺脲類或胰島素合用均有效每天服用一次或兩次均有效未用過藥物治療的患者使用效果更明顯其他藥物控制不佳的患者使用亦有效肥胖和非肥胖患者使用均有效血 糖 控 制第86頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四其他臨床作用直接降低胰島素抵抗改善細胞功能顯著降低內源性胰島素的水平顯著降低游離脂肪酸水平第87頁，共94頁，2022年，5月20日，3點12分，星期四對心血管疾病危險性的影響減輕微量白蛋白尿長期治療能降低總膽固醇：HDL的比值顯著降低高甘油三酯患者的甘油三酯的水平顯著降低舒張壓具有減少微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生的潛力第88頁，共94頁，2022年，5月