糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用課件

1、糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的概述分泌調(diào)節(jié)分泌節(jié)律生理狀態(tài)下，凌晨血漿激素濃度最低，上午8點(diǎn)左右濃度最高22021/1/12糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在糖皮質(zhì)激素的概述分泌調(diào)節(jié)分泌節(jié)律下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺GCS（-）（-）（-）生理狀態(tài)下，凌晨血漿激素濃度最低，上午8點(diǎn)左右濃度最高2021/1/122糖皮質(zhì)激素的概述分泌調(diào)節(jié)分泌節(jié)律下丘腦CRH垂體前葉ACTH糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用史E.Endall等取得小牛GCS結(jié)晶1935年美國默克研究實(shí)驗(yàn)室首次合成了可的松1946年開始用于臨床治療原發(fā)性腎上腺

2、皮質(zhì)功能減退癥1948年Kendall獲生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎1950年合成的激素達(dá)7000種之多1956年2021/1/123糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用史E.Endall等取得小牛GCS結(jié)晶19生理作用糖代謝脂代謝蛋白質(zhì)代謝水鹽代謝刺激糖異生，減少葡萄糖利用促進(jìn)脂肪代謝，增加游離脂肪酸促進(jìn)蛋白分解，抑制合成弱鹽皮質(zhì)類固醇作用，保鈉排鉀2021/1/124生理作用糖代謝脂代謝蛋白質(zhì)代謝水鹽刺激糖異生，減少葡萄糖利用解熱參與體溫調(diào)節(jié)抗休克穩(wěn)定溶酶體膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性期減少血管通透性，增加血管張力；后期抑制成纖維細(xì)胞增生和肉芽組織形成藥理作用免疫抑制小劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量干擾體液免疫202

3、1/1/125解熱參與體溫調(diào)節(jié)抗穩(wěn)定溶酶體膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性激素與重癥危重病是一類威脅生命的疾??；強(qiáng)烈的生理應(yīng)激對機(jī)體產(chǎn)生顯著影響；復(fù)雜的內(nèi)分泌應(yīng)答反應(yīng)參與調(diào)節(jié)劇烈的應(yīng)激反應(yīng)保留液體提高心輸出量升高血壓誘導(dǎo)免疫反應(yīng)快速供能下丘腦-垂體-腎上腺軸起到關(guān)鍵作用（HPA）2021/1/126激素與重癥危重病是一類威脅生命的疾??；保留液體提高心輸出量升對于危重病患者，HPA功能障礙將導(dǎo)致快速的、致命的結(jié)局在重癥監(jiān)護(hù)室中，腎上腺皮質(zhì)功能低下在患有敗血癥 、A RD S 、肝病 、H I V、顱腦損傷 、胰腺炎 、燒傷或心臟手術(shù)后等的危重癥患者中發(fā)病率顯著增加 。由于所研究的對象以及所采用的

4、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同 ,危重癥患者中腎上腺皮質(zhì)功能低下的發(fā)病率差異很大 ( 0 77%)HPA軸在危重病的中作用仍存在爭議2021/1/127對于危重病患者，HPA功能障礙將導(dǎo)致快速的、致命的結(jié)局在重癥對于危重病，HPA軸活性如何？危重病患者血漿中ACTH和皮質(zhì)醇水平分離圖A和圖B分別表示47名危重病患者入住ICU第1到第7天血漿皮質(zhì)醇和ACTH濃度水平，陰影區(qū)域表示12位對照者皮質(zhì)醇和ACTH四分位水平范圍；對于危重病患者，在第7天，血漿皮質(zhì)醇平均濃度為16.87.8ug/dL(對照者為11.92.3ug/dL)，血漿ACTH濃度為16.99.5pg/mL(對照者為49.637.9pg/mL)Boo

5、nen E., Vervenne H., Meersseman P., et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical IllnessJ. N Engl J Med 2013, 368:1477-88.2021/1/128對于危重病，HPA軸活性如何？危重病患者血漿中ACTH和皮質(zhì)從傳統(tǒng)理念看，對于危重病患者，在如此強(qiáng)而持續(xù)的生理應(yīng)激狀態(tài)下，ACTH-皮質(zhì)醇分離是預(yù)料之外的，目前機(jī)制尚不明確，但這一現(xiàn)象提示存在除ACTH以外的其他因素參與腎上腺皮質(zhì)醇的生成。目前研究認(rèn)為主要機(jī)制包括：交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)細(xì)胞間相互作用；直接激活神經(jīng)-腎上腺皮

6、質(zhì)軸免疫系統(tǒng)免疫細(xì)胞與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞直接作用；非ACTH的免疫-腎上腺通路脂肪細(xì)胞來源因子通過非ACTH的免疫-腎上腺通路外源性皮質(zhì)醇通過負(fù)反饋抑制ACTH誘導(dǎo)腎上腺萎縮導(dǎo)致腎上腺來源的皮質(zhì)醇減少病原體與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體結(jié)合導(dǎo)致脂多糖誘導(dǎo)的腎上腺炎癥反應(yīng)2021/1/129從傳統(tǒng)理念看，對于危重病患者，在如此強(qiáng)而持續(xù)的生理應(yīng)激狀態(tài)下Boonen E., Bornstein S.R., Berghe G.V. New insights into the controversy of adrenal function during critical illnessJ. Lancet D

7、iabetes Endocrinol, 20152021/1/1210Boonen E., Bornstein S.R., BerBoonen等的研究對11名危重病患者和9名對照者注射帶有同位素D4的皮質(zhì)醇后監(jiān)測D4皮質(zhì)醇變化每隔60、120、140、160、170、180min監(jiān)測血漿中D4-皮質(zhì)醇變化，危重病患者血漿濃度在各時(shí)間點(diǎn)均高于對照者（圖B）；危重病患者D4-皮質(zhì)醇清除率顯著低于對照者這可能與肝腎中皮質(zhì)醇代謝酶表達(dá)和活性受到抑制有關(guān)，主要包括位于肝臟的5a-還原酶、5-還原酶和位于腎臟的11-HSD22021/1/1211Boonen等的研究對11名危重病患者和9名對照者注射帶有同

8、皮質(zhì)醇在組織中的效應(yīng)血漿中90%的皮質(zhì)醇結(jié)合于皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白（CBG）；游離狀態(tài)的皮質(zhì)醇發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)左圖示隨著膿毒癥和多發(fā)傷病程進(jìn)展，CBG濃度逐漸趨于正常水平，右圖示游離皮質(zhì)醇水平逐漸降低趨于正常水平?？招膱A表示膿毒癥休克，實(shí)心方塊表示多發(fā)傷，兩條虛線之間表示正常水平游離皮質(zhì)醇似乎更適合用于評估危重病患者高皮質(zhì)醇血癥2021/1/1212皮質(zhì)醇在組織中的效應(yīng)血漿中90%的皮質(zhì)醇結(jié)合于皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白糖皮質(zhì)激素受體分為三類 : G R -表達(dá)最多 ,與配體結(jié)合后發(fā)揮糖皮質(zhì)激素大部分的功能 ; G R -P能增強(qiáng) G R- 的功能 ; 而 G R- 主要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用 ,抑制 G R- 的活性

9、Indyk JA, Candido-Vitto C, Wolf IM, et al. Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness. Horm Res Paediatr 2013; 79: 16978.有研究發(fā)現(xiàn)，在患有敗血癥的兒童體內(nèi) ,糖皮質(zhì)激素的受體 m R NA水平出現(xiàn)了選擇性下調(diào)的現(xiàn)象 , 表現(xiàn)為 G R- 下降 , G R-P 下降 ,而 G R-變化不明顯，導(dǎo)致皮質(zhì)醇抵抗糖皮質(zhì)醇受體異常：2021/1/1213糖皮質(zhì)激素受體分為三類 : G R -表達(dá)最多

10、,與配體結(jié)絕對腎上腺功能障礙相對腎上腺功能障礙原發(fā)性或繼發(fā)性皮質(zhì)醇不足Addisons 病 垂體瘤 腦外傷危重病相關(guān)獲得性腎上腺損傷腎上腺出血、缺血、藥物損傷血漿皮質(zhì)醇濃度雖高于健康水平，但不足以應(yīng)對應(yīng)激狀態(tài)腎上腺功能障礙腎上腺功能障礙分類2021/1/1214絕對腎上腺功能障礙相對腎上腺功能障礙原發(fā)性或繼發(fā)性皮質(zhì)醇不足激素用于危重病患者絕對腎上腺功能障礙對于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能衰竭、危重病之前長期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療的慢性病患者應(yīng)增加糖皮質(zhì)激素使用量來應(yīng)對急性應(yīng)激反應(yīng)，有研究甚至增加基礎(chǔ)用量的10倍，目前治療方案仍不明確，基礎(chǔ)腎上腺功能、危重病種類及嚴(yán)重程度，基礎(chǔ)激素使用情況均影響治療

11、策略的制定。全身麻醉的大手術(shù)，麻醉前靜脈或肌肉注射100mg氫化可的松術(shù)后24小時(shí)內(nèi)靜脈注射300mg氫化可的松術(shù)后第2天靜脈注射或肌肉注射100mg x 2次第3天 50mg x 2次第4、5天雙倍基礎(chǔ)口服劑量逐漸減量Alberto F., Viviana M., Silvia M. Therapy of adrenal insufficiency: an updateJ. Endocrine, 2013, 43:5145282021/1/1215激素用于危重病患者絕對腎上腺功能障礙對于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺基于目前的觀念：危重病患者，獨(dú)立于ACTH通路的皮質(zhì)醇生成可能增多，降解減少，為了應(yīng)對

12、劇烈的應(yīng)激反應(yīng)，對于腎上腺功能絕對障礙的患者，額外增加激素使用劑量的把控值得進(jìn)一步研究。注意！2021/1/1216基于目前的觀念：危重病患者，獨(dú)立于ACTH通路的皮質(zhì)醇生成可相對腎上腺功能障礙2008年，美國重癥醫(yī)學(xué)會首次提出危重病相關(guān)的糖皮質(zhì)激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）1946年，Hans Selye提出在一些應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺皮質(zhì)功能出現(xiàn)耗竭2021/1/1217相對腎上腺功能障礙2008年，美國重癥醫(yī)學(xué)會首次提出危重病相2017年，美國重癥醫(yī)學(xué)會和歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM/ESICM

13、）更新了2008年關(guān)于危重病相關(guān)性糖皮質(zhì)激素不足診治指南2021/1/12182017年，美國重癥醫(yī)學(xué)會和歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM/ESI2017 SCCM/ESICM指南闡述了激素在常見的危重?。耗摱景Y和膿毒癥休克、ARDS、重度外傷中的使用一、膿毒癥膿毒癥不伴休克的成人患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素？不建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量中）膿毒癥休克的成人患者是否使用糖皮質(zhì)激素？對于補(bǔ)液、中高劑量升壓藥無反應(yīng)，建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)治療低）2021/1/12192017 SCCM/ESICM指南闡述了激素在常見的危重?。耗摱景Y患者（包括伴隨休克的患者）接受糖皮質(zhì)激素治療后2

14、8天的死亡率降低，但是該結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量較低（RR值的置信區(qū)間上限值為1，研究間異質(zhì)性顯著）膿毒癥不伴隨休克的患者接受糖皮質(zhì)激素治療相對于接受安慰劑患者28天的死亡率無差異膿毒癥休克患者接受糖皮質(zhì)激素治療相對于接受安慰劑患者28天死亡率顯著降低2015年一篇納入RCT的meta分析中：Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 12:CD0022432021/1/1220

15、膿毒癥患者（包括伴隨休克的患者）接受糖皮質(zhì)激素治療后28天的2016年發(fā)表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于膿毒癥患者是否可以預(yù)防膿毒癥休克，實(shí)驗(yàn)組激素給藥方案為：首劑50mg強(qiáng)化可的松靜脈注射，24小時(shí)持續(xù) 靜脈輸注200mg，共5d，第6、7d100mg，第8、9d50mg，第10、11d25mg與對照組相比，使用氫化可的松膿毒癥休克發(fā)生率沒有變化與對照組比較，氫化可的松組28d、90d、180d死亡率，住ICU、住院時(shí)間、機(jī)械通氣的使用率沒有明顯變化2021/1/12212016年發(fā)表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于膿毒癥與對照組相比，氫化可的松使用對繼發(fā)感染發(fā)生、肌無力、

16、脫機(jī)困難、呼吸衰竭、高血壓、消化道出血、潰瘍、傷口愈合不良、腦卒中、TIA、驚厥、譫妄發(fā)生率無明顯影響Keh D, Trips E, Marx G et al (2016) Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis: the HYPRESS randomized clinical trial. JAMA 316:177517852021/1/1222與對照組相比，氫化可的松使用對繼發(fā)感染發(fā)生、肌無力、脫機(jī)困難膿毒癥休克的成人患者推薦使用的激素劑量及療程？建議長療程、低劑量（

17、如，靜脈注射氫化可的松400mg/天，療程3天）（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量低）2021/1/1223膿毒癥休克的成人患者推薦使用的激素劑量及療程？建議長療程、低這篇Meta分析納入了33項(xiàng)RCTs，共4268位患者，激素主要給藥方案為小劑量、長療程（400mg/d氫化可的松，或等效于氫化可的松的其他激素，療程3d），膿毒癥休克患者可從中獲益，且除了高血糖、高鈉血癥外，不增加繼發(fā)感染、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)。2021/1/1224這篇Meta分析納入了33項(xiàng)RCTs，共4268位患者，激素二、ARDS激素是否應(yīng)該被用于ARDS的成人患者？建議對早期中重度ARDS患者使用激素治（PaO2/FiO2200，發(fā)

18、病14天內(nèi)）（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）2021/1/1225二、ARDS激素是否應(yīng)該被用于ARDS的成人患者？建議對早期2016年一篇關(guān)于延長糖皮質(zhì)激素使用（大于7天，小劑量甲強(qiáng)龍或氫化可的松）與ARDS結(jié)局關(guān)系的meta分析納入了8篇RCTs，分析了ARDS發(fā)病14天內(nèi)的死亡率每篇研究納入患者數(shù)量60人，分析同樣顯示延長糖皮質(zhì)激素治療可降低14天內(nèi)死亡率Meduri GU, Bridges L, Shin MC et al (2016) Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes:

19、 analysis of individual patients data from four randomized trials and triallevel metaanalysis of the updated literature. Intensive Care Med 42(5):8298402021/1/12262016年一篇關(guān)于延長糖皮質(zhì)激素使用（大于7天，小劑量甲強(qiáng)龍延長激素治療不增加ARDS患者院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)延長激素治療可減少機(jī)械通氣時(shí)間2021/1/1227延長激素治療不增加ARDS患者院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)延長激素治療可減少M(fèi)eduri et al. 2007Rezk et al.

20、2013Meduri et al. 1998Steinberg et al. 2006甲強(qiáng)龍給藥時(shí)機(jī)早期早期大于7天大于7天甲強(qiáng)龍給藥組對照組人數(shù)63 vs. 2818 vs. 916 vs. 889 vs. 91初始劑量1 mg/Kg1 mg/Kg2 mg/Kg2 mg/Kg甲強(qiáng)龍給藥方案1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐漸停用-6d1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐漸停用-6d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d0.5 mg/Kg - 7d逐漸停用-4d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d逐漸停用-4d20

21、16年延長ARDS患者糖皮質(zhì)激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS發(fā)病7天后開始使用甲強(qiáng)龍，初始劑量為2mg/kg/d， Meduri等和Rezk等在早期（72小時(shí)內(nèi)）使用甲強(qiáng)龍，初始劑量為1mg/kg/d2021/1/1228Meduri et al. 2007Rezk et al.2017 SCCM/ESICM指南結(jié)合2016年延長ARDS患者糖皮質(zhì)激素使用的meta分析和Meduri等關(guān)于ARDS早期出現(xiàn)肺纖維化的研究指出ARDS早期使用甲強(qiáng)龍可降低甲強(qiáng)龍使用劑量，同時(shí)能盡早內(nèi)脫離輔助呼吸、離開ICU。Meduri GU, Eltorky MA (201

22、5) Understanding ARDSassociated fbroproliferation. Intensive Care Med 41(3):5175202021/1/12292017 SCCM/ESICM指南結(jié)合2016年延長ARDS 2017 SCCM/ESICM指南建議對于近7天內(nèi)，PaO2/FiO213天推薦甲強(qiáng)龍用于ARDS，因其較好的肺組織滲透力和較長的滯留時(shí)間甲強(qiáng)龍應(yīng)緩慢減量（6-14天），不可快速或突然減量激素可掩蓋發(fā)熱反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)測感染2021/1/1230 2017三、嚴(yán)重外傷嚴(yán)重創(chuàng)傷的成人患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素？不建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量低）2021/1/1231三、嚴(yán)重外傷嚴(yán)重創(chuàng)傷的成人患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素？不建議嚴(yán)重創(chuàng)傷組織壞死、出血、缺血-再灌注損傷可激發(fā)不可控制的非膿毒癥炎性反應(yīng)，血壓難以維持，臨床預(yù)后差對19個(gè)關(guān)于糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者短期死亡率影響的研究（n = 12 269）進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)不論低劑量還是高劑量糖皮質(zhì)激素均對死亡率沒有影響122021/1/1232嚴(yán)重創(chuàng)傷組織壞死、出血、缺血-再灌注損傷可激發(fā)不可控制的非膿19個(gè)臨床研究的meta分析納入人群為不同因素所致外傷患者，糖皮質(zhì)激素劑量，使用方案差異大，但總體上無顯著異質(zhì)性，考慮到糖皮質(zhì)激素的潛在的副作用， 2017 SCCM/ESICM指南不