第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2-課件

1、第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2 ppt課件第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2 ppt課件第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2-課件第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2-課件第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2-課件 在骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)行分化、增殖過程中，需要造血因子是集落刺激因子（簡稱CSF)。包括：粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因、白細(xì)胞介素3 等。 在骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)行分化、增殖過程中，需要造血因子G-CSF較特異地作用于粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(簡稱CFU-GM)。促進(jìn)其增殖及分化，增加中性粒細(xì)胞計數(shù)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞游走、吞噬及殺菌能力。G-CSF較特異地作用于粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(簡

2、稱CF 人G-CSF基因位于17號染色體q21-q22上。 G-CSF 由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 人G-CSF基因位于17號染色體q21-q22上。G-CSF 對其靶細(xì)胞具有以下作用：（1）對多能造血干細(xì)胞的作用： 縮短多能造血干細(xì)胞的靜止期(Go 期)，誘導(dǎo)其進(jìn)入細(xì)胞周期，與IL-3作用疊加，促進(jìn)干細(xì)胞集落的形成。G-CSF 對其靶細(xì)胞具有以下作用：（1）對多能造血干細(xì)胞（2）對粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系前驅(qū)細(xì)胞 ( CFU-GM) 的作用：骨髓粒細(xì)胞系的早幼粒細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化及成熟；提高中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP) 活性；促進(jìn)中性粒細(xì)胞及干細(xì)

3、胞釋放于外周血中。（2）對粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系前驅(qū)細(xì)胞 ( CFU-GM) 的作（3）提高中性粒細(xì)胞機能作用： G-CSF 在增強對成熟紅細(xì)胞補體(C3b) 受體膜表達(dá)；提高對外來異物的粘著能力。（3）提高中性粒細(xì)胞機能作用： G-CSF 在增強對成熟（4）對單核細(xì)胞的作用： G-CSF可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的游走。（5）對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用： 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的游走及增殖，與組織的修復(fù)相關(guān)。（4）對單核細(xì)胞的作用： G-CSF可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落激因子(GM-CSF)是由T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞受抗原刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的。 GM-CSF還具有對前成紅細(xì)胞系的前驅(qū)細(xì)胞(BFU-

4、E)的刺激作用及對巨核細(xì)胞系驅(qū)細(xì)胞的刺激作用(Meg-CSF)。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落激因子(GM-CSF)是由T細(xì)胞、單核巨 GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細(xì)胞為靶細(xì)胞的造血因子，較之G-CSF更廣泛的生物作用。但對中性粒細(xì)胞系的作用，仍以G-CSF特異而且迅速。 GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細(xì)胞為靶細(xì)胞的造血因子，應(yīng)用于增加造血干細(xì)胞移植時中性粒細(xì)胞計數(shù)。惡性腫瘤化放療法（惡性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等）所致的中性粒細(xì)胞減少癥；骨髓增生異常綜合癥、再生障礙性貧血時中性粒細(xì)胞計數(shù)減少；先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥。應(yīng)用于增加造血干細(xì)胞移植時中性粒細(xì)胞計數(shù)。惡性腫瘤化二、干擾素二、干擾

5、素 1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干擾雞胚絨毛尿囊膜細(xì)胞，產(chǎn)生一種能使未受過感染的細(xì)胞產(chǎn)生對病毒有抵抗能力的蛋白，故命名為干擾素(簡稱IFN)。 1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)將其分為、 三大類，由于干擾素的核苷酸與氨基酸的順序不一，又可分為多種亞型。 干擾素基因位于9號染色體。干擾素基因位于9號染色體。干擾素基因位于6號染色體上。根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)將其分為、 三大類，由于干擾干擾素的作用：（1）激活了幾種阻止病毒蛋白合成的酶。（2）由于干擾素的mRNA，從而影響病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖。（3）激活了淋巴細(xì)胞非特異性細(xì)胞

6、毒作用，激活NK細(xì)胞。干擾素的作用：（1）激活了幾種阻止病毒蛋白合成的酶。（4）巨噬細(xì)胞被激活，對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。（5）調(diào)節(jié)主要組織相容復(fù)合物(MHC)的抗原表達(dá)，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞對外來抗原的識別。（4）巨噬細(xì)胞被激活，對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。（5）調(diào)節(jié)主干擾素對造血的影響干擾素能抑制髓系細(xì)胞集落形成、B淋巴細(xì)胞的增殖以及髓系細(xì)胞的分化；干擾素能激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），刺激產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL1）。干擾素對造血的影響干擾素能抑制髓系細(xì)胞集落形成、B淋巴細(xì)干擾素能影響血小板衍化生長因子，轉(zhuǎn)移生長因子和表皮生長因子的作用，從而影響纖維原細(xì)胞的增生。 抑制骨髓網(wǎng)硬蛋白纖

7、維化。干擾素能影響血小板衍化生長因子，轉(zhuǎn)移生長因子和表皮生長因子實驗研究證明低濃度干擾素可刺激造血，是通過促進(jìn)人外周血單個核細(xì)胞分泌克隆刺激因子（CSF）；高濃度干擾素則可抑制造血，可能是阻滯祖細(xì)胞以下階段細(xì)胞的成熟、分化。實驗研究證明低濃度干擾素可刺激造血，是通過促進(jìn)人外周血單例如：應(yīng)用干擾素后導(dǎo)致血細(xì)胞下降，停用干擾素后2472小時可恢復(fù)，在如此短時間內(nèi)恢復(fù)提示可能存在白細(xì)胞在體內(nèi)重新分布有關(guān)。 一般應(yīng)用干擾素后，外周血象在部分病例有所下降，其程度與劑量、療效呈正相關(guān)。例如：應(yīng)用干擾素后導(dǎo)致血細(xì)胞下降，停用干擾素后2472小時可引起血象下降劑量為每日每公斤體重104105單位以上。干擾素對

8、造血抑制最敏感的是：粒細(xì)胞、其次是血小板，而對紅細(xì)胞的抑制作用最弱。具有可逆性?？梢鹧笙陆祫┝繛槊咳彰抗矬w重104105單位以上。干擾素臨床應(yīng)用 血液系統(tǒng)疾病的治療中，包括：毛細(xì)胞白血??；慢性髓細(xì)胞性白細(xì)胞；非霍奇金淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；骨髓增生異常綜合癥；真性紅細(xì)胞增多；B細(xì)胞型慢性淋巴細(xì)胞白血??；骨髓纖維化伴髓外化生者等。干擾素臨床應(yīng)用 血液系統(tǒng)疾病的治療中，包括干擾素的毒性和副作用嚴(yán)重程度與劑量和用藥次數(shù)相關(guān)。個體差異。自限性。干擾素的毒性和副作用嚴(yán)重程度與劑量和用藥次數(shù)相關(guān)。個（一）小劑量干擾素可引起發(fā)熱反應(yīng)，有時伴有輕度寒戰(zhàn)和肌肉痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞感等，一般注射后24小時出

9、現(xiàn)，常見于首次用藥后。（二）精神抑郁、嗜睡、健忘、偏頭痛。（一）小劑量干擾素可引起發(fā)熱反應(yīng)，有時伴有輕度寒戰(zhàn)和肌肉痛、（三）厭食，惡心等消化系統(tǒng)癥狀，最終導(dǎo)致體重下降。（四）常伴心動過速，故心功能不全的患者使用干擾素就有可能發(fā)生充血性心衰的危險，特別是在延長使用時間后易于發(fā)生。然而，干擾素對心肌細(xì)胞無直接作用。（五）白細(xì)胞數(shù)減少是最常見的副作用，但停藥后可很快自行恢復(fù)。（三）厭食，惡心等消化系統(tǒng)癥狀，最終導(dǎo)致體重下降。（四）常（六）蛋白尿是最常見泌尿系統(tǒng)癥狀，但與劑量無關(guān)。（七）干擾素是一種蛋白質(zhì)，具有免疫原性，可引起抗體產(chǎn)生。 臨床上，腫瘤復(fù)發(fā)與干擾素中和抗體的形成有關(guān)。使用重組干擾素發(fā)生這

10、種情況時，可該用天然干擾素可使腫瘤重新緩解。（六）蛋白尿是最常見泌尿系統(tǒng)癥狀，但與劑量無關(guān)。（七）干擾 三、促紅細(xì)胞生成素 三、促紅細(xì)胞生成素 促紅細(xì)胞生成素（EPO）是第一個被發(fā)現(xiàn)的造血刺激因子，是調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的主要激素。 1977年Miyaka等從人尿中成功地分離純化EPO，但天然含量較少。 1985年通過基因重組在哺乳動物細(xì)胞中獲得了高效表達(dá)。 促紅細(xì)胞生成素（EPO）是第一個被發(fā)現(xiàn)的造血刺激因子， 重組EPO（rhEPO）與天然EPO的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用相似。 EPO基因位于7號染色體。 重組EPO（rhEPO）與天然EPO的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作 EPO通過作用于前期成紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞（BF

11、UE）和后期成紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞（CFUE）的增殖和分化，調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)血中紅細(xì)胞數(shù)，而EPO的結(jié)合量又隨著細(xì)胞的成熟而直線上升。 EPO通過作用于前期成紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞（BFUE） 貧血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFUE數(shù)量明顯增加，而且DNA合成效率也提高。 腎衰晚期的患者在使用EPO后，血小板數(shù)量普遍增加。 貧血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFUE數(shù)量明顯臨床應(yīng)用腎性貧血療效非常肯定，是一種替代治療。非腎性貧血包括: 骨髓增生異常綜合癥（MDS）, 再生障礙性貧血（AA）多發(fā)性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）造血干細(xì)胞移植，實體腫瘤性貧血等。臨床應(yīng)用腎性貧血療效非常肯定，是一

12、種替代治療。非腎性四、血小板生成素四、血小板生成素TPO的產(chǎn)生部位現(xiàn)較公認(rèn)的器官為肝、腎、大腦。TPO既有刺激巨核細(xì)胞增殖作用，又有促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟產(chǎn)生血小板的功能。TPO的產(chǎn)生部位現(xiàn)較公認(rèn)的器官為肝、腎、大腦。TPO既有刺 在臨床治療工作中，血小板減少，到目前為止只能依賴輸注血小板濃縮液或單采血小板。 多人份血小板濃縮液注極易引起產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致輸血反應(yīng)。另外，又可抑制內(nèi)源性TPO產(chǎn)生，延緩血小板恢復(fù)。 在臨床治療工作中，血小板減少，到目前為止只能依賴輸注血TPO的分子生物學(xué)特性產(chǎn)生部位：肝、腎臟、大腦等。內(nèi)源性TPO：人TPO基因位于3號染色體，相對分子質(zhì)量為為36103。 基因重組

13、TPO：經(jīng)酶切及糖基化等加工修飾，由332個氨基酸的組成，相對分子質(zhì)量為60-70 103。 TPO的分子生物學(xué)特性產(chǎn)生部位：肝、腎臟、大腦等。內(nèi)源性 TPO的作用機理誘導(dǎo)造血干細(xì)胞 向巨核細(xì)胞分化；刺激巨核細(xì)胞增殖和核內(nèi)復(fù)制； 增加巨核細(xì)胞的胞漿底物，最終形成碎片；促進(jìn)血小板的生成；釋放功能性循環(huán)血小板。 TPO的作用機理TPO的主要作用TPOPtateletTPOIL-11EPOMegakaryocyteTPOIL-3EPOMeg-Progenitor cellSCFSCFIL-3GM-CSFTPOIL-1IL-3IL-6Flt3SCFGM-CSFTPOCFU-MegCFU-GEMMTPO

14、的主要作用TPOPtateletTPOIL-11EPO臨床研究腫瘤放化療誘發(fā)的嚴(yán)重血小板減少大劑量化療配合外周血干細(xì)胞動員自體骨髓移植血小板的動員慢性血小板減少（HIV、 ITP )肝臟疾病臨床研究腫瘤放化療誘發(fā)的嚴(yán)重血小板減少大劑量化療配合特比澳（TPO)三期臨床試驗接受化療的惡性淋巴瘤、支氣管肺癌患者或其它實體腫瘤患者;誘導(dǎo)緩解后接受鞏固治療的急性白血病。ITP慢性難治性ITP患者病程6個月；經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除術(shù)無效；血小板計數(shù)30109/L。第五章細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用2-課件期臨床試驗的結(jié)論有效性減低血小板下降程度和增高血小板恢復(fù)程度；加速血小板計數(shù)恢復(fù)速度；

15、減少化療后輸注血小板次數(shù)和數(shù)量。特比澳可一過性升高ITP患者的血小板計數(shù)，并能維持一段時間。安全性不良反應(yīng)輕，安全性較好。 個別患者可出現(xiàn)一過性滴低度抗TPO抗體，該抗體不具有中和TPO的活性。對Hb、WBC、肝腎功能無明顯影響。對血小板形態(tài)、聚集功能和凝血功能無明顯影響。期臨床試驗的結(jié)論有效性減低血小板下降程度和增高血小五、腫瘤壞死因子五、腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（TNF）是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，且在體內(nèi)外能夠特異性殺傷某些腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞不起作用。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的命名為TNF；淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的命名為TNF。 腫瘤壞死因子（TNF）是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，且在體 TNF 和二者具有共同受

16、體，生物活性相似，它們的基因定位于第6號染色體短臂。 TNF 能激活中性粒細(xì)胞的吞噬功能和粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上的能力；還能使各種細(xì)胞誘生GMCSF，對體外培養(yǎng)的各種造血祖細(xì)胞呈強烈的抑制作用。 TNF 和二者具有共同受體，生物活性相似，它們 TNF殺傷腫瘤細(xì)胞還需要機體免疫系統(tǒng)的共同參與，除具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用外，還與多種效應(yīng)細(xì)胞及細(xì)胞因子尤其是IFN有關(guān)。 TNF殺傷腫瘤細(xì)胞還需要機體免疫系統(tǒng)的共同參與，除具主要表現(xiàn)在三個方面：（1）對TNF不敏感的腫瘤細(xì)胞合并使用TNF和IFN 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。（2）對TNF敏感的腫瘤細(xì)胞、較低劑量的TNF和IFN 聯(lián)合應(yīng)用即可加強腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。（3）體外合并使用TNF和IFN 可使靶細(xì)胞存活率大大下降。主要表現(xiàn)在三個方面：（1）對TNF不敏感的腫瘤細(xì)胞合并使用副作用（1）寒