調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 血脂(Blood-Lipid) 血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白脂質(zhì)-膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂在血漿中有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 比例失調(diào) 表示脂代謝失常（心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) ） 高血脂：心腦血管疾病嚴(yán)重危及生命健康2調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 血脂(Blood-Lipid) 血漿或血清中所含的動(dòng)脈粥樣硬化醫(yī)學(xué)病理圖3調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化醫(yī)學(xué)病理圖3調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 調(diào)血脂的重要性 超過正常濃度膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展 甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響 低于正常濃

2、度血漿中高密度脂蛋白或HDL-膽固醇及載脂蛋白A，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān) 調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段 4調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 調(diào)血脂的重要性 超過正常濃度4調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 調(diào)血脂藥物分類（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 植物固醇類 （二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物 煙酸類 苯氧乙酸酯類 膽固醇合成 吸收排泄 5調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 調(diào)血脂藥物分類（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、苯氧烷酸類藥物 吉非羅齊二、煙酸及其衍生物 煙酸 三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 洛伐他?。ń?/p>

3、低甘油三酯及極低密度脂蛋白）（降低膽固醇和低密度脂蛋白）6調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、苯氧烷酸類藥物（降低甘油三酯及極低密度脂蛋白高膽固醇類食物另,常見的有：肥豬肉（200毫克100克)、牛肝（280）、雞內(nèi)臟（420.7） 、帶魚（244）、鱔魚（215.6）、奶油（280）、牛 羊雜碎（280）、 魚肝油（400）、豬腰子（300）7調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)高膽固醇類食物另,常見的有：肥豬肉（200毫克100克)、吉非貝齊(Gemfibrozil)一、苯氧烷酸類藥物8調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)吉非貝齊(Gemfibrozil)一、苯氧烷酸類藥物8調(diào)血脂結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲

4、基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 9調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物 脂肪酸 芳基苯氧烷酸類藥物 10調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)羧基脂肪酸 芳基苯氧烷酸類藥物 10調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)11調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)11調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)12調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)12調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的 發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物有降低

5、甘油三酯作用(人、動(dòng)物)也有降膽固醇作用 抗代謝的研究13調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸發(fā)現(xiàn)-篩選結(jié)果- 氯貝丁酯對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate 氯貝丁酯 70,80年代應(yīng)用廣泛 不良反應(yīng)較多膽結(jié)石長(zhǎng)期使用后造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率14調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)-篩選結(jié)果- 氯貝丁酯對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選氯發(fā)現(xiàn)-吉非貝齊（ Gemfibrozil ）評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類 應(yīng)用于臨床的約30個(gè) Gemfibrozil代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同

6、時(shí)，還能升高HDLGemfibrozil15調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)-吉非貝齊（ Gemfibrozil ）評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的 合成丙二酸二乙酯合成法16調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 合成丙二酸二乙酯合成法16調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)吸收和代謝芳環(huán)羥化芳甲基羥化氯貝丁酯 17調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)吸收和代謝芳環(huán)羥化芳甲基羥化氯貝丁酯 17調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知吉非貝齊 Gemfibrozil苯氧基烷酸類降血脂藥氯貝丁酯Clofibrate降脂鋁Alufibrate雙貝特Diclofibrate芐氯貝特Beclobrate非諾貝特Fenofibrate普拉貝脲PlafibrateP18918調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)吉非貝齊 Gem

7、fibrozil苯氯貝丁酯Clofibrat Gemfibrozil 的構(gòu)效關(guān)系19調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) Gemfibrozil 的構(gòu)效關(guān)系19調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知SAR活性必需并非活性必需，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，若以烷基、烷氧基或三氟甲基置換，活性不變。保證了分子的親脂性，增加苯基的數(shù)目，可增強(qiáng)活性 20調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)SAR活性必需并非活性必需，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，若以烷基、保證了內(nèi)源性膽固醇的生物合成 細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行 乙酸經(jīng)26步生物合成 二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑21調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)內(nèi)源性膽固醇的生物合成二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑21調(diào)22調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)22調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)內(nèi)源性膽

8、固醇合成途徑 甲羥戊酸 體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步 23調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)內(nèi)源性膽固醇合成途徑 甲羥戊酸 二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他汀Lovastatin24調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他汀Lovastati結(jié)構(gòu)特點(diǎn)525調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)525調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 發(fā) 現(xiàn)1976年,日本 從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇 洛伐他汀Lovastatin 康帕定Compactin 26調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 發(fā) 現(xiàn)1976年,日本 從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件 發(fā)現(xiàn)

9、 得到Compactin的活性代謝物-普伐他汀 普伐他汀 及Lovastatin的甲基化衍生物-Simvastadin對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究 辛伐他汀 28調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 發(fā)現(xiàn) 得到Compactin的活性代謝物-普來源辛伐他丁（半合成） 霉菌發(fā)酵 29調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)來源辛伐他?。ò牒铣桑?霉菌發(fā)酵 29調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 理化性質(zhì)Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程六元內(nèi)酯環(huán)上羥基可發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物 30調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 理化性質(zhì)Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程30調(diào)血 理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少3

10、1調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 31調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 體內(nèi)活化Lovastatin 前藥 體內(nèi)水解為羥基酸衍生物（羥甲戊二酰輔酶A HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑酶識(shí)別錯(cuò)誤32調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 體內(nèi)活化Lovastatin 前藥 酶識(shí)別錯(cuò)誤Lovastatin的體內(nèi)代謝 33調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)Lovastatin的體內(nèi)代謝 33調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 藥理作用可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶 選擇性高能顯著降低LDL水平并能提高血漿中HDL水平 34調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 藥理作用可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶 34調(diào)血脂 作用機(jī)制1，當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸

11、形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成 2，同時(shí)：細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低 3，因?yàn)楦渭?xì)胞膽固醇減少 極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少 35調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 作用機(jī)制1，當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形 發(fā)展方向天然他汀類藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多, 合成不易 開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑 36調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 發(fā)展方向天然他汀類藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴(yán) 氟伐他汀（鈉鹽）氟伐他汀能直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶 對(duì)氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng)37調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí) 氟伐他汀（鈉鹽）對(duì)氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng)37調(diào)血脂藥他汀藥物上市情況-辛伐他汀1991年 Merke, 美國(guó)上市2000年 全球銷售額為52.8億美元，較1999年增長(zhǎng)17.5，是最暢銷降血脂藥，占他汀類的34.3藥品市場(chǎng)的No2: 僅次于奧美拉唑杭州默沙東制藥于1997年引入中國(guó) 商品名為舒降之38調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)他汀藥物上市情況-辛伐他汀1991年 杭州默沙東制藥他汀類藥物的不良反應(yīng)肌毒性 包括肌痛、肌炎、肌病,甚至橫紋肌溶解等 肝毒性 肝損傷等 39調(diào)血脂藥物醫(yī)學(xué)知識(shí)他汀類藥物的不良反應(yīng)肌毒性39調(diào)血脂藥物醫(yī)