遺傳疾病的治療課件

1、19 遺傳病的治療 Treatment of Genetic Disease遺傳疾病的治療19 遺傳病的治療 Treatment遺傳病的治療前言遺傳病治療的原則傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法基因治療遺傳疾病的治療遺傳病的治療前言遺傳疾病的治療前言 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展使臨床診斷和臨床檢測技術(shù)迅速提高，人們對人類遺傳病的研究已經(jīng)取得了許多重要成果。遺傳病的治療有了突破性的進(jìn)展，已從傳統(tǒng)的手術(shù)治療，飲食療法，藥物療法等跨入了基因治療，為遺傳病根治開辟了廣闊的前景。遺傳疾病的治療前言 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展使臨床診斷和臨床檢測遺傳病治療的原則一、遺傳病治療效果的評估單基因病特別是先天性代謝病的治療按禁其所忌，去其所余

2、和補(bǔ)其所缺的原則進(jìn)行，即主要采用內(nèi)科療法；多基因病利用藥物治療或外科手術(shù)治療；染色體病則目前無法根治，改善癥狀也很困難。只有少數(shù)性染色體病，可改善患者的第二特征。遺傳疾病的治療遺傳病治療的原則一、遺傳病治療效果的評估遺傳疾病的治療二、遺傳病療效的長期評估遺傳病的治療效果需要有一個(gè)謹(jǐn)慎而長期的評價(jià)遺傳病治療的初期效果明顯，但長期觀察則達(dá)不到預(yù)期的目的。例如：女性半乳糖血癥患者在早期的“成功”治療后，到青春期則發(fā)現(xiàn)半乳糖毒性作用導(dǎo)致其卵巢功能早已喪失。遺傳疾病的治療二、遺傳病療效的長期評估遺傳病的治療效果需要有一個(gè)謹(jǐn)慎而長期一些遺傳病的短期治療是有效的，長期治療則會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。例如：珠蛋白生

3、成障礙性貧血患者經(jīng)輸血治療后會使患者鐵過量； 例如：用凝血因子治療血友病時(shí)，患者會因此產(chǎn)生針對輸入的凝血因子的抗體。遺傳疾病的治療一些遺傳病的短期治療是有效的，長期治療則會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。眾多多基因遺傳病的治療應(yīng)重視環(huán)境條件在多基因病的治療中既要考慮遺傳條件，也要考慮到環(huán)境條件；而在目前狀態(tài)下，環(huán)境條件的改善是多基因遺傳病治療中更為重要的一部分。例如：哮喘病人，過敏病人對過敏原的去除； 高血壓病患者； 糖尿病患者對飲食的控制。遺傳疾病的治療眾多多基因遺傳病的治療應(yīng)重視環(huán)境條件遺傳疾病的治療三、雜合子和癥狀前患者的治療 對尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜合子，癥狀前患者是否應(yīng)該實(shí)施預(yù)防性的治療措施不能一概

4、而論，取決于：疾病的嚴(yán)重程度治療的近期、遠(yuǎn)期效果藥物不良反應(yīng)大小人們對這種問題的道德取向遺傳疾病的治療三、雜合子和癥狀前患者的治療 對尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜四、遺傳病治療的策略針對突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善；針對突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控；蛋白質(zhì)功能的改善；在代謝水平上對代謝底物或產(chǎn)物的控制；臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等。 遺傳疾病的治療四、遺傳病治療的策略針對突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善；遺傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法一、手術(shù)治療手術(shù)矯正例如：修補(bǔ)和縫合唇裂、腭裂，矯正先天性心臟畸形及兩性畸形等。 器官和組織移植例如：對重型地中海貧血患者施行骨髓移植術(shù)。 遺傳疾病的治療傳統(tǒng)的遺傳病

5、的治療方法一、手術(shù)治療遺傳疾病的治療二、藥物治療去其所余 對于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。 應(yīng)用螯合劑例如：肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄣ~代謝障礙性疾?。瑧?yīng)用青霉胺與銅離子能形成螯合物的原理，給患者服用青霉胺，可除去患者體內(nèi)細(xì)胞中堆積的銅離子。 遺傳疾病的治療二、藥物治療去其所余 對于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)應(yīng)用促排泄劑例如：對于家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺治療。消膽胺可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。遺傳疾病的治療應(yīng)用促排泄劑遺傳疾病的治療利用

6、代謝抑制劑例如：用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀容貌綜合癥。血漿置換或血漿過濾（除去大量含有毒物的血液） 例如：應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。 遺傳疾病的治療利用代謝抑制劑遺傳疾病的治療平衡清除法 對于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動態(tài)平衡。如果把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進(jìn)入血液而被清除，周而復(fù)始，以達(dá)到逐漸去除“毒物”的目的。遺傳疾病的治療平衡清除法遺傳疾病的治療補(bǔ)其所缺例如：對于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補(bǔ)充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格

7、發(fā)育。例如：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療效。例如：先天性無丙種球蛋白血癥患者，給予丙種球蛋白制劑，。遺傳疾病的治療補(bǔ)其所缺遺傳疾病的治療酶療法 遺傳性代謝病通常是由于基因突變造成酶的缺失或活性降低，可用酶誘導(dǎo)和酶補(bǔ)充的方法進(jìn)行治療。酶誘導(dǎo)治療例如：雄激素能誘導(dǎo)1-抗胰蛋白酶的合成，因而可應(yīng)用于1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。酶補(bǔ)充療法例如：嚴(yán)重的1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者每周用4g強(qiáng)化的1-抗胰蛋白酶靜脈注射，連用4周后便可獲得滿意的效果。 遺傳疾病的治療酶療法 遺傳性代謝病通常是由于基因突變造成酶的缺失或活性維生素療法 有些遺傳代謝病是酶反應(yīng)輔助

8、因子（如維生素）合成不足，或者是缺乏的酶與維生素輔助因子的親和力降低，因此通過給予相應(yīng)的維生素可以糾正代謝異常。例如：葉酸可以治療先天性葉酸吸收不良和同型胱氨酸尿癥；例如：在臨床上應(yīng)用維生素C治療因線粒體基因突變引起的心肌病有一定的療效。遺傳疾病的治療維生素療法遺傳疾病的治療三、飲食療法產(chǎn)前治療例如：對患有半乳糖血癥風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，在孕婦的飲食中限制乳糖和半乳糖的攝入量而代以其他的水解蛋白，胎兒出生后禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會得到正常發(fā)育?，F(xiàn)癥患者治療例如：低苯丙氨酸飲食法治療苯丙酮尿癥患兒。 遺傳疾病的治療三、飲食療法產(chǎn)前治療遺傳疾病的治療基因治療（gene therapy）基因治療就是運(yùn)用重組

9、DNA技術(shù)，將具有正?；蚣捌浔磉_(dá)所需的序列導(dǎo)入到病變細(xì)胞或體細(xì)胞中，以替代或補(bǔ)償缺陷基因的功能，或抑制基因的過度表達(dá)，從而達(dá)到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。遺傳疾病的治療基因治療（gene therapy）基因治療就是運(yùn)用重組DN一、基因治療的策略基因修正基因替代基因增強(qiáng)基因抑制和（或）基因失活遺傳疾病的治療一、基因治療的策略基因修正遺傳疾病的治療二、基因治療的種類基因治療根據(jù)靶細(xì)胞的類型可分為生殖細(xì)胞基因治療體細(xì)胞基因治療遺傳疾病的治療二、基因治療的種類基因治療根據(jù)靶細(xì)胞的類型可分為遺傳疾病的治基因轉(zhuǎn)移的途徑：直接活體轉(zhuǎn)移（in vivo ）回體轉(zhuǎn)移（ ex vivo ）遺傳疾病的治療基因

10、轉(zhuǎn)移的途徑：遺傳疾病的治療三、適于基因治療的遺傳病基因治療的必要條件：選擇合適的疾病掌握該病分子缺陷的本質(zhì)矯正遺傳病的治療（或正常）基因得到克隆克隆基因的有效表達(dá)克隆基因的有效調(diào)節(jié)可利用的動物模型。遺傳疾病的治療三、適于基因治療的遺傳病基因治療的必要條件：遺傳疾病的治療對于某一疾病進(jìn)行基因治療的價(jià)值估價(jià)：人群中的發(fā)病率；疾病對病人的危害性；患者對家庭和社會的影響；其它治療方面的可用性。遺傳疾病的治療對于某一疾病進(jìn)行基因治療的價(jià)值估價(jià)：遺傳疾病的治療四、轉(zhuǎn)基因治療的技術(shù)考慮靶細(xì)胞選擇 轉(zhuǎn)基因治療中的靶細(xì)胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能保持相當(dāng)長的壽命或者具有分裂能力的細(xì)胞，這樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效地、長

11、期地發(fā)揮“治療”作用。載體選擇 常用的有質(zhì)粒、病毒載體。在選擇載體時(shí)，需要考慮的是載體對機(jī)體的毒性、載體所攜帶的轉(zhuǎn)錄啟動子啟動轉(zhuǎn)錄的效率、載體對靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率等。 遺傳疾病的治療四、轉(zhuǎn)基因治療的技術(shù)考慮靶細(xì)胞選擇遺傳疾病的治療轉(zhuǎn)基因過程中注意事項(xiàng)必被轉(zhuǎn)基因在靶細(xì)胞中具有適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)效率；被轉(zhuǎn)基因的表達(dá)必須受到嚴(yán)格的調(diào)控；大片段基因的轉(zhuǎn)染以及不分裂細(xì)胞的轉(zhuǎn)染都需要特別的考慮，否則難以達(dá)到預(yù)期效果。遺傳疾病的治療轉(zhuǎn)基因過程中注意事項(xiàng)遺傳疾病的治療五、基因治療的臨床應(yīng)用目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病疾 病 傳遞的基因或產(chǎn)物 靶細(xì)胞或組織 載 體-抗胰蛋白酶缺乏癥 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂質(zhì)體慢性肉

12、芽腫 P47PHoX 骨髓細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒囊性纖維化 囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)蛋白 呼吸道 腺病毒/脂質(zhì)體 腺伴隨病毒家族性高膽固醇血癥 低密度脂蛋白受體 肝細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒范可尼綜合征 互補(bǔ)組C基因 造血祖細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒高雪病 葡糖腦苷脂酶 周圍血細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 或造血干細(xì)胞享特綜合征 艾杜糖醛酸-2-硫酸 淋巴細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒腺苷脫氨酶缺乏 腺苷脫氨酶 淋巴細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的免疫缺陷病遺傳疾病的治療五、基因治療的臨床應(yīng)用目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病遺傳疾目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病腺苷脫氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏癥 分離病人外圍血T淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)IL-2等促細(xì)胞生長因子刺激細(xì)胞生長T淋巴細(xì)胞分裂含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞回輸病人遺傳疾病的治療目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病遺傳疾病的治療ADA基因治療中應(yīng)用的ADA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu)ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；+示包裝信號；SV示SV40啟動子和增強(qiáng)子遺傳疾病的治療ADA基因治療中應(yīng)用的ADA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu)遺傳疾病的治療血友病B轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子基因至病人皮膚成纖維細(xì)胞中，產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子蛋白