重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識培訓(xùn)課件

1、重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識目錄重癥感染的流行病學(xué)和困境抗生素預(yù)防細(xì)菌突變的PK/PD目標(biāo)各類抗生素的PK/PD目標(biāo)的確定修改治療方式，防止耐藥出現(xiàn)2重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識目錄重癥感染的流行病學(xué)和困境2重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新一、重癥感染的流行病學(xué)和困境3重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識一、重癥感染的流行病學(xué)和困境3重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新嚴(yán)重感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是重癥患者發(fā)病率和死亡率的突出原因；75個國家1,265ICUs的多中心點流行研究51%的ICU患者在研究當(dāng)日被定義為感染，25.3%的死亡率；歐洲一個大的

2、ICU研究進(jìn)一步證實嚴(yán)重膿毒癥是全球性健康保健危機(jī)，解釋了入住ICU患者的26.7%，涉及嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克死亡率是32.2和54.1%；美國用于重癥患者的經(jīng)費(fèi)在12100-26300億, 超過美國總健康保健經(jīng)費(fèi)的8%；同使用活化蛋白C、抗凝血酶III和強(qiáng)化胰島素比較，強(qiáng)有力的證據(jù)提示優(yōu)化抗生素治療對患者的生存有較大的影響；ICU患者的明顯的病理生理變化導(dǎo)致次優(yōu)的抗生素暴露和治療失敗，次優(yōu)的抗生素暴露可能引起抗生素耐藥的病原菌增加，抗生素耐藥必定成為全球性健康保健危機(jī)，威脅了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。Vincent JL, et al. JAMA 2009;302(21):23232329Vince

3、nt JL,et al. Crit Care Med 2006;34(2):344353Kaukonen KM,et al. JAMA 2014;311(13):13081316Stevenson EK,et al. Crit Care Med 2014;42(3):6256314重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識嚴(yán)重感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是重癥患者發(fā)病率和死亡率細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點美國：2015.03已實施抵抗耐藥細(xì)菌威脅計劃17在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1616. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15

4、;197(8)：1079-81. 17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03 18. WHO. 2014年全球耐藥報告. drugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以來，無一新型抗生素被研制出來18抗生素耐藥性是“當(dāng)今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一”“盡一切力量確?？股氐挠行浴?奧巴馬發(fā)現(xiàn)無效5重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點美國：2015.03已實施抵抗耐二、抗生素預(yù)防細(xì)菌突

5、變的PK/PD目標(biāo)6重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識二、抗生素預(yù)防細(xì)菌突變的PK/PD目標(biāo)6重癥感染抗生素PKP抗生素PK/PD目標(biāo)設(shè)置的依據(jù)1. 臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2. 病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌度（MIC）和給藥方案有關(guān)。7重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識抗生素PK/PD目標(biāo)設(shè)置的依據(jù)1. 臨床療效：即臨床治愈PK - 主要參數(shù)考慮Vd： 分布容積（volume of distribution ）CL： 清除率（clearance ）Cmax：最高血藥濃度 （ mg/L ）（Maximum plasma Concentration）Cmi

6、n：最低血藥濃度（ mg/L ）（Minimum drug concentration ） AUC：藥時曲線下面積 ( mg/h/L ) （Area Under the plasma Concentration）8重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識PK - 主要參數(shù)考慮Vd： 分布容積（volume PD 主要參數(shù)考慮MIC：最低抑菌濃度( mg/L)：(Minimal Inhibitory Concentration)MIC50, MIC90fTMIC:游離藥物濃度在MIC以上的時間(the duration of time that free drug concentration rema

7、ins above the MIC )Cmax/MIC：最高血藥濃度與MIC的比率(the ratio of Cmax to MIC)AUC024/MIC：24h曲線下面積與MIC比率(the ratio of AUC024 to MIC)；理論上，大部分抗生素在AUC與效率間顯示了聯(lián)系，而不是Cmax。9重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識PD 主要參數(shù)考慮MIC：最低抑菌濃度( mg/L)：(M目前臨床前和臨床評估優(yōu)化PK/PD指標(biāo)Roberts，JA.Lancet Infect Dis. 2014 June ; 14(6): 49850910重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識目前臨床前和臨

8、床評估優(yōu)化PK/PD指標(biāo)Roberts，JA.PK/PD的優(yōu)化和耐藥的考慮早期優(yōu)化抗生素劑量的大部分研究主要聚焦在最大的臨床療效和細(xì)菌的清除率，不太關(guān)心把細(xì)菌的抗生素耐藥發(fā)生率降到最低；僅僅瞄準(zhǔn)優(yōu)化臨床效率的抗生素劑量通過減少敏感株，選擇性的保留了變異株，可能潛在性擴(kuò)大了耐藥的形成；目前PK/PD與抗生素阻力的數(shù)據(jù)主要來臨床前PK/PD的感染模型。11重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識PK/PD的優(yōu)化和耐藥的考慮早期優(yōu)化抗生素劑量的大部分研究主防突變的PK/PD指標(biāo)MSW:突變選擇窗（Mutant Selection Window）tMSW ：在MSW中，抗生素存在的時間百分比（the per

9、centage of time (t) spent by an antibiotic within the MSW）MPC:防突變濃度（Mutant Prevention Concentration）AUC024/MPC :AUC024 與MPC的比率12重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識防突變的PK/PD指標(biāo)MSW:突變選擇窗（Mutant SeA：低于MIC值,無突變；C：MPC以上,對突變嚴(yán)格的限制，幾乎不可能產(chǎn)生突變株 ；B：有較大的機(jī)會產(chǎn)生突變和擴(kuò)增MPC:防突變濃度MSW:突變選擇窗MIC:最低抑菌濃度血液和組織濃度給藥后時間13重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識A：低于MIC值,

10、無突變；C：MPC以上,對突變嚴(yán)格的限制，MPC、MSW和MIC之間的聯(lián)系FEMS Microbiol Rev 35 (2011) 97799114重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識MPC、MSW和MIC之間的聯(lián)系FEMS MicrobiolMPC values of different antibiotics against different organismsFEMS Microbiol Rev 35 (2011) 97799115重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識MPC values of different antibi在重癥患者中應(yīng)用PK/PD原則：優(yōu)化效率和減少耐藥的發(fā)生Abdu

11、l-Aziz M,et al. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:13615316重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識在重癥患者中應(yīng)用PK/PD原則：優(yōu)化效率和減少耐藥的發(fā)生AbPK/PD指標(biāo)對臨床效率和防細(xì)菌突變的差異抗生素的暴露對臨床效率（臨床和微生物的治愈）和預(yù)防細(xì)菌阻力是顯著不同的，抗生素暴露與臨床效率的聯(lián)系是單純或呈s型；抗生素暴露和耐藥變異的選擇是明顯的非單純，呈倒轉(zhuǎn)的 “U,”開始抗生素暴露時耐藥變異被放大，然后隨著增加的暴露直到一個優(yōu)化的閾值時慢慢地降低，最后防止耐藥變異的放大；對于降低耐藥的PK/PD指標(biāo)的改變通常不同，較高于臨床成功所需要的

12、閾值，如左氧氟沙星需要110的AUC024/MIC 才能降低綠膿桿菌藥物阻力的發(fā)生，這個值是產(chǎn)生臨床效率的2倍。17重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識PK/PD指標(biāo)對臨床效率和防細(xì)菌突變的差異抗生素的暴露對臨床針對不同微生物，MSW已經(jīng)被用來定義許多種類喹諾酮和一些-內(nèi)酰胺抗生素；在MSW中一個抗生素存在的時間百分比（ tMSW）越高，被選擇和放大耐藥突變的機(jī)會就越大；持續(xù)、長期僅僅關(guān)注治療的實踐，而疏忽耐藥的產(chǎn)生，最終將導(dǎo)致耐藥的變異菌成為優(yōu)勢菌；MPC盡管使用也在在其他種類的抗生素，但主要用來描敘喹諾酮，在體外喹諾酮研究中AUC024/MPC限制變異的閾值大約為AUC024/MIC 的1/

13、3。18重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識針對不同微生物，MSW已經(jīng)被用來定義許多種類喹諾酮和一些-AUC24/MIC- and AUC24/MPC-dependent effects of ciprofloxacin on resistant to 4the MIC subpopulations of E. coli. Combined data on four bacterial strains (bottom row) are fitted by equationAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p. 4956496219重癥感染抗生素

14、PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識AUC24/MIC- and AUC24/MPC-depenCiprofloxacin effects of on resistant to 4 the MIC subpopulations of E. coli as related to different predictors fitted by equationAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p. 4956496220重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Ciprofloxacin effects of on re三、各類抗生素的PK/PD目標(biāo)的確定喹諾酮類氨基糖甙類

15、-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類萬古霉素利奈唑胺達(dá)托霉素磷霉素粘菌素21重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識三、各類抗生素的PK/PD目標(biāo)的確定喹諾酮類21重癥感染抗生喹若酮類脂溶性抗生素，Vd較大優(yōu)化細(xì)菌清除或殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC 至少812優(yōu)化細(xì)菌的殺滅Cmax/MIC 125對陰性桿菌Cmax/MIC 30對陽性球菌優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：AUC024/MIC 100 200 降低陰性桿菌感染的突變；發(fā)現(xiàn)AUC024/MPC 指標(biāo)在預(yù)測突變的發(fā)生上優(yōu)于AUC024/MIC。22重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識喹若酮類脂溶性抗生素，Vd較大22重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)30%

16、 tMSW能夠限制突變的發(fā)生 ，以20% tMSW為目標(biāo)，使用蒙特卡洛模擬探討當(dāng)前環(huán)丙沙星劑量（800 mg 或1,200 mg/d)的達(dá)標(biāo)率，發(fā)現(xiàn)達(dá)標(biāo)率低于50%，增加到2,400 mg/d，達(dá)標(biāo)率僅增加到61%；在鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌感染的重癥患者，為了目標(biāo)的達(dá)到， 400 mg 8-h或600 mg 12h應(yīng)該被考慮。23重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識30% tMSW能夠限制突變的發(fā)生 ，以20% tMSW為目氨基糖甙類水溶性抗生素，Vd較小優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC 比率810或AUC024/MIC 比率 80 160；最大的Cmax/MIC比率減少

17、了適應(yīng)性耐藥的發(fā)展（適應(yīng)性耐藥是一種慢性，可逆、獨立于濃度殺滅特性的耐藥）優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)： Cmax/MIC比率20對鮑曼不動桿菌Cmax/MIC比率30對綠膿桿菌24重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識氨基糖甙類水溶性抗生素，Vd較小24重癥感染抗生素PKPD目-內(nèi)酰胺抗生素-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素、頭孢類和單環(huán)類；水溶性，Vd較小;優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：% fTMIC：青霉素50%，頭孢類6070%，重癥患者5070 % fT45MIC值優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：Ceftizoxim AUC024/MIC 1,000對于腸桿菌屬；頭孢他啶防突變同tMS

18、W相聯(lián)系；-內(nèi)酰胺防突變目標(biāo)以% fT4MIC值的濃度劑量，延長滴注是最適當(dāng)?shù)摹?5重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識-內(nèi)酰胺抗生素-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素、頭孢類和單環(huán)類；碳青霉烯類-內(nèi)酰胺抗生素，水溶性，較小的Vd，對陰性桿菌有一定的PAE優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：% fTMIC 40,較短的% fTMIC 可能與PAE的特性有關(guān)；但% fTMIC of 40%同細(xì)菌耐藥突變的選擇相聯(lián)系 ；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：45% tMSW;40% fT 4MIC值的濃度劑量，延長滴注是最適當(dāng)?shù)摹?6重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識碳青霉烯類-內(nèi)酰胺抗生素，水溶性，較小的Vd

19、，對陰性桿菌有濃度-反應(yīng)和一般抗生素PK/PD指標(biāo)的聯(lián)系2022/10/9Curr Opin Infect Dis 2012, 25:235242最大反應(yīng)的百分比增加的藥物濃度當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 倍 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度；在治療藥物濃度不超過最低毒性劑量條件下，劑量越大，療效越佳。27重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識濃度-反應(yīng)和一般抗生素PK/PD指標(biāo)的聯(lián)系2022/10/AUBCM analysis of population dataP. aeruginosa 8996 exposed to doripenem at AUC24/MIC of 50 h. AUBCMs

20、are indicated by shaded areas.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p. 1223122828重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識AUBCM analysis of population dSimulated pharmacokinetics (AUC24/MIC)/(Cmax/MIC)/TMIC of doripenem and imipenem and time courses of susceptible (0 MIC) and resistant(2, 4, 8, and 16 MIC) subpopulati

21、ons of P. aeruginosa 8997 exposed to the antibioticsAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p. 1223122829重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Simulated pharmacokinetics (ADetermination of MIC, MPC, and MSW using Imipenem.The ScientificWorld Journal 201430重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Determination of MIC, MPC, andDetermination o

22、f MIC, MPC, and MSW using MeropenemThe ScientificWorld Journal 201431重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Determination of MIC, MPC, andMutant Selection Window for 5 Acinetobacter baumannii and 5 Pseudomonas spp. strains using Imipenem and Meropenem.The ScientificWorld Journal 201432重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Mutant Selection Wi

23、ndow for 5 萬古霉素糖肽類抗生素，水溶性優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)： AUC024/MIC 400，穩(wěn)態(tài)谷濃度1520 mg/L；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：所有時間維持谷濃度在1520mg/L，重癥患者2530 mg/kg負(fù)荷劑量應(yīng)該被給予，使其快速達(dá)到目標(biāo)濃度，較高的40 mg/kg負(fù)荷劑量對減少突變的發(fā)生可能是重要的。AUC24/MPC 15 Baptista et al. Critical Care 2014, 18:654International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 652656 33重癥感染

24、抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識萬古霉素糖肽類抗生素，水溶性Baptista et al. Distribution of the serum vancomycin concentrations within the 25 patients belonging to group在1天的治療后，萬古霉素達(dá)到的血漿有效濃度狀況（灰色區(qū)域為血漿20-30mg/L濃度范圍).Baptista et al. Critical Care 2014, 18:654在8h肌酐清除率基礎(chǔ)上，通過持續(xù)滴注萬古霉素達(dá)到目標(biāo)藥物濃度20-25 mg/L ，計算每天萬古霉素劑量（g/24 h）的計算圖。34重癥感染抗生素PK

25、PD目標(biāo)的新認(rèn)識Distribution of the serum vancProbability of achieving a total AUC24/MPC ratio 15 for each vancomycin regimen, stratified by renal functionInternational Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 652656 35重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識Probability of achieving a tot利奈唑胺惡唑烷酮類抗生素優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：AUC024/MI

26、C 50 80AUC024/MIC 80 120對菌血癥、下呼吸道感染和復(fù)雜性皮膚感染；優(yōu)化治療結(jié)果的藥物暴露也依賴于感染的地點和類型，治療成功的概率出現(xiàn)在整個劑量期間利奈唑胺的濃度維持在MIC之上；治療重癥患者時TDM應(yīng)該被使用。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：200 mg 12 h同屎腸球菌和糞腸球菌突變株發(fā)展相聯(lián)系；前面的暴露和延長使用同細(xì)菌的突變相聯(lián)系。36重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識利奈唑胺惡唑烷酮類抗生素36重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)達(dá)托霉素環(huán)脂肽類抗生素，水溶性，對萬古霉素耐藥的MRSA和VRE有效。優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC 59 94

27、 ；AUC024/MIC 388 537，劑量46 mg/kg/d。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：優(yōu)化劑量812 mg/kg/d；療程14天誘導(dǎo)突變株產(chǎn)生。37重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識達(dá)托霉素環(huán)脂肽類抗生素，水溶性，對萬古霉素耐藥的MRSA和V磷霉素膦酸衍生物類抗生素，水溶性，對KPC有一定療效；優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：% fT2 8MIC值，建議聯(lián)合其他抗生素聯(lián)合治療。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：低濃度的藥物暴露和延長的抗生素療程。38重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識磷霉素膦酸衍生物類抗生素，水溶性，對KPC有一定療效；38重粘菌素多粘菌素，以粘菌素甲磺酸鹽

28、的形式使用；優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：濃度依賴性抗生素，對陰性菌有明顯的PAEAUC024/MIC 50 65負(fù)荷劑量可能需要加大，不建議單藥使用；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：中-好的腎功能，病原菌在MICs 1,單藥使用無益；療程12天同細(xì)菌突變相聯(lián)系。39重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識粘菌素多粘菌素，以粘菌素甲磺酸鹽的形式使用；39重癥感染抗生根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD指標(biāo)小結(jié)40重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD指

29、標(biāo)小結(jié)41重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD修改治療的方式，防止耐藥出現(xiàn)聯(lián)合治療縮短抗生素的療程改變劑量的方法42重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識修改治療的方式，防止耐藥出現(xiàn)聯(lián)合治療42重癥感染抗生素PKP聯(lián)合治療可能的機(jī)制：對較多病原菌廣覆蓋，增加抗生素的暴露，抗生素的協(xié)同作用提高殺菌效率，減少或防止生物膜的形成，增加組織滲透性，抑制病原菌毒素和酶的產(chǎn)生，抑制細(xì)菌突變的發(fā)生和發(fā)展，提高重癥感染患者的生存率；抑制細(xì)菌突變的發(fā)生的可能機(jī)制：兩個藥物濃度均 MIC,每一個有不同的作用機(jī)制，從而使MSW關(guān)閉，抑制細(xì)菌突變的發(fā)生和生長；在感

30、染的早期，當(dāng)感染病原體的接種是最高的狀態(tài)時，聯(lián)合治療的方式有可能是最重要的，選擇性患者和選擇性感染可能是有益的；面對快速發(fā)生的細(xì)菌耐藥的現(xiàn)象，很可能我們不得不把注意力轉(zhuǎn)向理性優(yōu)化聯(lián)合治療上，特別在治療ICU的重癥患者時。Antimicrob Agents Chemother 2010;54(9):35903596Crit Care Med 2010;38(9):17731785Crit Care Med 2010;38(8):1651166443重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識聯(lián)合治療可能的機(jī)制：對較多病原菌廣覆蓋，增加抗生素的暴露，抗縮短抗生素的療程目前普遍實施的抗生素10-14天臨床實踐

31、主要來自專家的意見，而不是證據(jù)基礎(chǔ)；建議抗生素的療程4-5天已足以產(chǎn)生最大的殺菌效率，同時獲得減少細(xì)菌突變的獲益，超過10天細(xì)菌突變的危險率明顯增加；對于骨髓炎和心內(nèi)膜炎等深層的感染，延長抗生素療程是必須的 ；在維持臨床療效的基礎(chǔ)上較短的抗生素療程，減少細(xì)菌突變發(fā)生的潛在性獲益的臨床證據(jù)越來越多地的被描敘；抗生素的治療方式應(yīng)該是在感染早期的重拳出擊（hit Hard） ，防突變預(yù)防中的早停藥（stop early）。44重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識縮短抗生素的療程目前普遍實施的抗生素10-14天臨床實踐主要45重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識45重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識重癥感

32、染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識培訓(xùn)課件N Engl J Med 2015;372:1996-200547重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識N Engl J Med 2015;372:1996-200CONCLUSIONSIn patients with intraabdominal infections who had undergone an adequate source control procedure, the outcomes after fixed-duration antibiotic therapy (approximately 4 days) were similar to

33、those after a longer course of antibiotics (approximately 8 days) that extended until after the resolution of physiological abnormalities.48重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識CONCLUSIONS48重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識改變給藥方式在重癥患者，優(yōu)化和及時達(dá)到PK/PD目標(biāo)同臨床成功的可能性和抑制突變相聯(lián)系；由于重癥患者明顯的病理生理改變，Vd增加，水溶性抗生素較高的初始負(fù)荷劑量應(yīng)該使用來補(bǔ)償容積膨脹；在預(yù)防突變的背景下，初始負(fù)荷劑量能夠在感染

34、的早期階段快速減少細(xì)菌負(fù)荷，對減少細(xì)菌突變有潛在性作用； Tsuji 等最近對MRSAg感染試驗了前負(fù)荷利奈唑胺劑量對細(xì)菌殺死和對細(xì)菌突變的影響，從細(xì)菌清除的PD觀點，發(fā)現(xiàn)在早期治療中增加利奈唑胺劑量對防止細(xì)菌突變提供了潛在性的獲益；49重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識改變給藥方式在重癥患者，優(yōu)化和及時達(dá)到PK/PD目標(biāo)同臨床成在重癥患者，-內(nèi)酰胺抗生素,延長或持續(xù)滴注增加 % fTMIC，維持有效的抗生素暴露預(yù)防細(xì)菌突變可能是特別合適的，傳統(tǒng)的彈丸注射在給藥間隔產(chǎn)生了次優(yōu)的的抗生素濃度，有利于突變細(xì)菌株的發(fā)展；大量的前臨床和臨床的PK/PD 研究已經(jīng)證明通過延長或持續(xù)滴注改善了-內(nèi)酰胺抗生

35、素的暴露，這種改變劑量的方式可能對發(fā)生了嚴(yán)重病理生理失調(diào)，低的敏感性的病原菌感染的患者是十分重要的，更多類似臨床實踐是期待的。50重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識在重癥患者，-內(nèi)酰胺抗生素,延長或持續(xù)滴注增加 % fT重癥感染引起的病理生理學(xué)改變和對藥物PK/PD的因素Lancet Infect Dis. 2014 June ; 14(6): 49850951重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識重癥感染引起的病理生理學(xué)改變和對藥物PK/PD的因素Lanc重癥感染影響抗生素PK/PD目標(biāo)的因素Roberts J A, et al. Intensive Care Med.201552重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識重癥感染影響抗生素PK/PD目標(biāo)的因素Roberts J A抗生素物理化特性與一般病人的PK，重癥病人的PK的聯(lián)系Curr Opin Crit Care 2015, 21:41242053重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識抗生素物理化特性與一般病人的PK，重癥病人的PK的聯(lián)