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文檔簡介

1、治療藥物濃度監(jiān)測 -萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 白娟娟 2015年8月15 日治療藥物濃度監(jiān)測 - 治療藥物監(jiān)測( therapeutic drug mornitoring,TDM)又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測(clinical pharmacokinetic mornitoring,CPM)。 近年來,世界衛(wèi)生組織(WHO)及我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料均顯示,因用藥不當(dāng)而致死者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當(dāng)死亡者中,大多是劑量不當(dāng)所致??梢哉f隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高,在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案,是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。另一方面,也應(yīng)看到TDM工作的

2、開展,使歷來主要為診斷服務(wù)的臨床化學(xué)實驗室工作,開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。 在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下,應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù),測定病人血液或其它體液中的藥物濃度,分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系,進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案,以保證藥物治療的有效性和安全性。研究背景 TDM的臨床意義1. 使給藥方案個體化理論上講,所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥TDM的臨床意義1. 使給藥方案個體化TDM的臨床意義2. 診斷和處理藥物過量中毒: 需大劑量用藥的患者,監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒

3、十分必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5 。3. 節(jié)省患者治療時間,提高治療成功率 :癲癇發(fā)作的控制率從47提高到74。4. 進行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究,探討新藥的給藥方案 5. 降低治療費用 6. 避免法律糾紛TDM的臨床意義2. 診斷和處理藥物過量中毒:目前醫(yī)院開展情況北京市朝陽醫(yī)院開展的血藥濃度監(jiān)測的藥物: 他克莫司(KF506)、環(huán)孢素A、雷帕霉素、地高辛、萬古霉素、甲氨喋呤、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英9個藥物。衡陽市中心醫(yī)院開展的血藥濃度監(jiān)測的藥物: 萬古霉素、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥5個藥物。 監(jiān)測方法:高效液相色譜法、收費標(biāo)準(zhǔn):100元(峰濃度或谷濃度

4、)目前醫(yī)院開展情況北京市朝陽醫(yī)院開展的血藥濃度監(jiān)測的藥物:名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L地西泮0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿1020mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160

5、g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因TDM的臨床指征藥物的有效血濃度范圍狹窄:地高辛,氨基糖苷類、茶堿、環(huán)孢素同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物,如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺;具有非線性藥代動力學(xué)特征的藥物,如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等;肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除(茶堿等)或腎排泄(氨基甙類抗生素等)的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時;長期用藥的患者,依從性差,不按醫(yī)囑用藥;或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性;或誘導(dǎo)(或抑制)肝藥酶的活性而引起的藥效降低(或升高),以及原因不明的藥效變化; 懷疑

6、患者藥物中毒,尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似,而臨床又不能辨別的:抗心律失常藥、苯妥英鈉合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的;TDM的臨床指征藥物的有效血濃度范圍狹窄:地高辛,氨基糖苷需進行TDM的藥物 分 類 藥品強心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等需進行TDM的藥物 分 類 藥品強4鹽酸普萘

7、洛爾286利巴韋林注射液39華法林鈉326鹽酸利多卡因注射液47氨茶堿片438去乙酰毛花注射液65地高辛片483鹽酸去甲萬古霉素99鹽酸利多卡因片524注射用丙戊酸鈉120卡馬西平片544苯巴比妥片125異煙肼563苯妥英鈉片173二羥丙茶堿注射液656丙戊酸鈉緩釋片207甲氨喋呤片932環(huán)孢素軟膠囊223硫酸慶大霉素943注射用伏立康唑252氨茶堿注射液261苯巴比妥注射液我院住院患者藥品使用量排名4鹽酸普萘洛爾286利巴韋林注射液39華法林鈉326鹽酸利多TDM的實施方法(一)TDM流程申請取樣:血漿、唾液、腦脊液、其他體液測定:精密度、靈敏度、專屬性、價格、測定標(biāo)本所需時間數(shù)據(jù)處理:模型

8、、藥動學(xué)參數(shù)計算、合理用藥方案的設(shè)計結(jié)果的解釋:綜合判斷TDM的實施方法(一)TDM流程(二)取樣時間單劑量給藥時,根據(jù)藥物的動力學(xué)特點,選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時,在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血,以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣,所測濃度接近谷濃度,稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高,應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時采血;懷疑用藥劑量不足,應(yīng)在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時,隨時采血。緩釋制劑或半衰期長的藥物,可在兩次給藥之間的任意時間點采血(二)取樣時間單劑量給藥時,根據(jù)藥物的動力學(xué)特點,選擇藥物在(三)測定對象1.原形藥物濃度,多為血清或血漿,少數(shù)需測全

9、血(環(huán)孢素)。2.游離藥物濃度:平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。 靈敏度較低3.活性代謝物:撲米酮(苯巴比妥)、普魯卡因胺(NAPA)、奎尼?。?-羥基奎尼?。?。 標(biāo)準(zhǔn)品較少。4.對映體的監(jiān)測:5.作用部位藥物濃度的測定:硝苯地平、維拉帕米(三)測定對象1.原形藥物濃度,多為血清或血漿,少數(shù)需測全血血藥濃度的測定方法1.光譜法:紫外分光光度法、熒光分光光度法 優(yōu)缺點:靈敏度低、所需樣品量大。適合用于樣品量較大或濃度較高的體液樣品的檢測2.色譜法:薄層層析(重復(fù)性和靈敏度較差)、液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS) 氣相色譜(高選擇性、高靈敏度、取樣少、分析速度快、樣品需一定的揮發(fā)性或熱穩(wěn)定性

10、) 高效液相色譜法(HPLC)(靈敏度、精密度高、專一性強;樣品前處理要求高,操作繁瑣)3.免疫法:放射免疫法(RIA)、熒光偏振免疫法(FPIA)、受體結(jié)合法(RBA)、微粒子酶免分析法(MEIA) 優(yōu)缺點:樣品處理簡單、檢測時間快;價格較貴血藥濃度的測定方法1.光譜法:紫外分光光度法、熒光分光光度法 萬古霉素是20世紀(jì)50年代從鏈霉菌中分離得到的糖肽類 抗生素,主要阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,對革蘭陽性球菌具有強大的抗菌作用 早在1956年,本品就開始應(yīng)用于新生兒,但由于其突發(fā)的皮疹和靜脈炎(也稱紅人綜合癥)、耳聾和腎臟功能損傷等不良反應(yīng),1960年其禁用于新生兒 80年代起,凝固酶陰性的葡萄球

11、菌成為新生兒敗血癥的主要菌群,加上MRSA和表皮葡萄球菌的出現(xiàn),萬古霉素開始在臨床重新使用。 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 萬古霉素是20世紀(jì)50年代從鏈霉菌中分離得到的糖肽類 萬古霉素類別抗菌譜適應(yīng)癥糖肽類抗生素革蘭陽性菌是治療MRSA感染的一線藥萬古霉素類別抗菌譜適應(yīng)癥糖肽類抗生素革蘭陽性菌是治療MRSA萬古霉素血藥濃度監(jiān)測在20世紀(jì)50 年代中期,國外學(xué)者提出,對萬古霉素推薦進行治療藥物監(jiān)測(TDM) 也有研究認(rèn)為,萬古霉素的TDM 在腎功能正?;颊咧袥]有必要,根據(jù)現(xiàn)有的臨床藥代動力學(xué)公式和醫(yī)師經(jīng)驗給藥,基本可以控制患者血藥濃度在達(dá)標(biāo)的范圍內(nèi) 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測在20也有研究認(rèn)為,萬古霉素的TDM 在萬古霉素藥動學(xué): 萬古霉素主要為靜脈注射,體內(nèi)極少代謝,大多數(shù)以原型經(jīng)腎臟排出體外,所以萬古霉素的藥動學(xué)特征主要體現(xiàn)在分布期(t1/2)和消除期(t1/2)分布 :成人0.51小時 兒童最短 0.050.49小時 ,最長4小時,平均2.83.7小時 清除 :成人t1/2為46小時 ,兒童的t1/2為410小時 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測方法 色譜條件: 色譜柱:VP- ODS C18(4.6150L);流動相:乙腈:KH2PO4溶液(0.05 mol/L)=9:91;柱溫:25;檢測波長:236 nm

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