中藥藥理章止血藥農(nóng)大

1、第一節(jié) 概述【定義】促進(jìn)血液凝固，制止體內(nèi)、體外出血的藥物?！竟πА繘鲅⑹諗?、化瘀、溫經(jīng)、清熱、促進(jìn)血凝等。【主治】因寒熱失調(diào)，情志內(nèi)傷，氣血功能紊亂或外傷引起的血不循常道溢于脈外引起的咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及創(chuàng)傷性出血等各種出血證。第一頁，共五十二頁。【出血證病機(jī)】 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)：血熱妄行（陰虛火旺和熱入營血）、氣虛無力攝血、瘀血阻滯、經(jīng)脈虛寒以致血不歸經(jīng)溢于脈外。 治療，清熱涼血、溫陽補(bǔ)氣、活血化瘀為主治本，輔以止血之藥治標(biāo)。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)：血管損傷、血管通透性/脆性增強(qiáng)、凝血與抗凝血平衡失調(diào)、纖溶系統(tǒng)活性亢進(jìn)所致?！痉诸悺炕鲋寡?、收斂止血藥、涼血止血藥、溫經(jīng)止血藥。第二頁

2、，共五十二頁。表14-1 止血藥主要藥理作用總括表第三頁，共五十二頁。【藥物作用環(huán)節(jié)】 1.作用于局部血管槐花收縮局部小血管，降低毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗性三七、小薊、紫珠收縮局部小血管白茅根降低毛細(xì)血管通透性第四頁，共五十二頁。2.促凝血因子生成大薊促進(jìn)凝血酶原激活物生成小薊含有凝血酶樣活性物質(zhì)三七增加凝血酶含量白茅根促進(jìn)凝血酶原生成艾葉、茜草等促進(jìn)凝血過程第五頁，共五十二頁。 纖維蛋白原 凝血酶原 組織凝血激素 Ca2+ 前加速素 前轉(zhuǎn)變素 抗血友病因子 血漿凝血激酶 Stuart-Prower因子 血漿凝血激酶前質(zhì) 接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（blood clot

3、ting factors） 前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板磷脂血小板第六頁，共五十二頁。肝素-Vit.K(抗凝血酶III )+-Vit.K抗凝血酶III +肝素aaaaaaKa、 纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶酶第七頁，共五十二頁。3.抗纖維蛋白溶解白芨紫珠小薊艾葉抗纖維蛋白溶解第八頁，共五十二頁。纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物氨甲苯酸、凝血酸尿激酶鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物組織型激活因子抑制激活第九頁，共五十二頁。4.作用于血小板三七增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附力和聚集性，促進(jìn)血小板釋放。白及增強(qiáng)血小板因子的活性地榆增強(qiáng)血小板功能蒲黃、小薊、紫珠、仙鶴草增加血小板數(shù)第

4、十頁，共五十二頁。第二節(jié) 常用藥物三七蒲黃白芨第十一頁，共五十二頁。三七【來源】五加科植物三七Panax notomp（Burk.）干燥根?！舅幮浴课陡省⑽⒖?，性溫。歸肝、胃經(jīng)【功效】散瘀止血，消腫定痛【主治】咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛。第十二頁，共五十二頁。【化學(xué)成分】三七皂苷: 總皂苷(Panax notoginseng, PNS) 為812%，單體9種，Rb1和Rg1為主。PNS水解得人參/三七二醇苷（panaxadiol，PDS）和人參/三七三醇苷（panaxatriol，PTS）。 Rg1主要是人參三醇苷。 黃酮苷：三七黃酮A（槲皮素）、三七黃酮B 止

5、血成分：三七氨酸（dencichine，-N-草酚基-L-l-二氨基丙酸）三七第十三頁，共五十二頁。一、與功效主治相關(guān)的藥理作用三七1.止血2.抗血栓3.促進(jìn)造血4.對心血管系統(tǒng)的作用5.抗炎6.保肝、利膽7.抗腫瘤8.鎮(zhèn)痛（1）對心臟的影響（2）對血管血壓的影響（3）抗心肌缺血（4）抗腦缺血（5）抗心律失常（6）抗動脈粥樣硬化第十四頁，共五十二頁。1.止血麻醉犬ig三七粉，頸A血體外凝血時間和凝血酶原時間縮短。三七注射液給家兔iv，縮短凝血時間，凝血酶原時間和凝血酶時間；增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附性而增強(qiáng)血小板功能。三七注射液ip，或三七溶液ig，小鼠出血時間和凝血時間縮短。電鏡下，三七

6、注射液能誘導(dǎo)血小板釋放ADP、血小板凝血因子和Ca+等止血活性物質(zhì)。三七第十五頁，共五十二頁?！局寡h(huán)節(jié)】（1）凝血過程：縮短凝血時間、凝血酶原時間、凝血酶時間；（2）血小板功能：血小板數(shù)、血小板的粘附性；誘導(dǎo)血小板釋放促凝物質(zhì)釋放： ADP、血小板凝血因子和Ca2+ ；（3）收縮局部血管、增加血液中凝血酶含量。對不同動物（犬、兔、小鼠），不同給藥途徑（ig、ip、iv），不同制劑(注射液、粉劑、溶液)，均有明顯止血作用?！净钚猿煞帧咳甙彼?，加熱易被破壞，止血宜生用三七第十六頁，共五十二頁。2.抗血栓(1)抗血小板功能：三七總皂苷（PNS）于大鼠體外或家兔體內(nèi)，顯著抑制膠原、ADP誘導(dǎo)的血小

7、板聚集。三七所含Rg1使血小板內(nèi)cAMP的含量 ，TXA2的合成 ，抑制Ca2+、5-HT等促血小板聚集的活性物質(zhì)釋放而抗血小板聚集。 三七第十七頁，共五十二頁。(2)抗凝血酶及促進(jìn)纖維蛋白溶解：三七抑制凝血酶誘導(dǎo)的從纖維蛋白原至纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，并能激活尿激酶，促進(jìn)纖維蛋白的溶解。在凝血酶誘發(fā)的大鼠彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）模型，ivRg1顯著抑制血小板和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加，具有抗DIC， 凝血因子消耗的作用。高黏血癥、高脂血癥病人服用生三七粉顯著血漿纖維蛋白原的含量。大鼠靜脈給藥能抗實(shí)驗(yàn)性血栓的形成。家兔iv或喂飼PNS200mg/kg/d，連續(xù)20天方有明顯的抗血小板聚集作用，

8、提示治療血栓性疾病起效慢?？寡ㄈ叩谑隧摚参迨??！经h(huán)節(jié)】抗血小板聚集、抗凝血酶和促進(jìn)纖維蛋白溶解?！居行С煞帧咳咴碥账腞g1。1和2體現(xiàn)了三七的“止血不留瘀”的特點(diǎn)及止血與活血的雙重功效?？寡ㄈ叩谑彭摚参迨?。3.促進(jìn)造血 經(jīng)60CO-射線照射小鼠，PNS腹腔連續(xù)注射6天，對骨髓多功能造血干細(xì)胞的增殖有明顯促進(jìn)作用，脾結(jié)節(jié)中的粒細(xì)胞、紅細(xì)胞有絲分裂活躍，脾臟重量 。 PNS對環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細(xì)胞減少有促進(jìn)恢復(fù)作用。在大鼠急性失血性貧血，三七注射液可顯著促進(jìn)紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白的恢復(fù)?！咀饔谩?粒細(xì)胞、紅細(xì)胞量；促進(jìn)網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白。三七第二十頁，共五十

9、二頁。4.對心、血管系統(tǒng)的作用心臟對血管血壓的影響抗心肌缺血抗腦缺血抗心律失?？箘用}粥樣硬化三七第二十一頁，共五十二頁。(1) 心臟【作用】 PNS 心縮力，HR，擴(kuò)張外周血管;阻滯鈣通道.【資料】PNS，麻醉貓、犬iv，LVP、dp/dtmax著 ，t-dp/dtmax顯著延長，HR ，外周血管總阻力及BP ，但心排量、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)不降或增。PNS拮抗CaC12引起的豚鼠離體心縮力和收縮頻率的增加，縮短AP平臺期，具有鈣通道阻滯作用。 三七第二十二頁，共五十二頁。(2)對血管血壓的影響【作用】擴(kuò)張外周及腦血管、 冠脈阻力。 PNS，麻醉貓犬iv，外周血管總阻力及BP ；三七及PNS犬貓

10、兔、自發(fā)性高血壓大鼠等BP，尤dp(舒張壓)明顯。 PNS對犬腎及腸系膜A、門及下腔V等小A和V擴(kuò)張作用強(qiáng)，能冠脈阻力（CR），冠脈流量（CBF） PNS擴(kuò)張腦血管 。 PNS作用比單體強(qiáng)，Rbl的作用大于Rg1?！居行С煞帧縋NS及其他。與阻Ca+內(nèi)流有關(guān)。三七第二十三頁，共五十二頁。三七、三七總黃酮及三七絨根提取物能對抗腦垂體后葉素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高。對實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗死犬，三七注射液可顯著減輕心電圖ST段偏移和病理性Q波出現(xiàn)。(3) 抗心肌缺血三七對大鼠冠脈結(jié)扎后再灌注引起的心肌缺血，PNS能劑量依賴性地縮小梗死范圍，抑制血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的進(jìn)一步升高。 在家

11、兔冠脈結(jié)扎致急性心肌缺血實(shí)驗(yàn)中,PNS于結(jié)扎前與再灌注5分鐘靜脈注射，可顯著改善缺血ECG，縮小心梗面積。第二十四頁，共五十二頁?！緳C(jī)理】 PNS 擴(kuò)張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，增加冠脈流量，改善心肌血氧供應(yīng)。心縮力，HR ，擴(kuò)張血管，心肌耗氧量。 抗脂質(zhì)過氧化，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，減少丙二醛（MDA）的生成。提高耐缺氧能力，明顯延長小鼠在常壓缺氧條件下的存活時間?？剐募∪毖叩诙屙?，共五十二頁。 陣發(fā)性胸骨后或心前區(qū)壓榨性疼痛并向左上肢放散。可致急性心肌梗死。心絞痛 臨床表現(xiàn)心肌暫時缺血缺氧三七冠脈粥樣硬化 冠脈痙攣 主A瓣主A瓣關(guān)閉不全梅毒性主A炎原發(fā)性肥厚型心肌病.狹窄第二

12、十六頁，共五十二頁。影響心肌耗氧量及供氧量的因素 心 力 正常 動靜脈 耗 氧 供氧 氧分壓差 心 率 心絞痛 心梗 心肌血 室壁張力 流分布 左室壓力 心室容積 冠脈血流 （狹窄、痙攣）冠脈阻力 主A壓力三七第二十七頁，共五十二頁。藥 物冠脈阻力冠脈灌注壓 冠脈側(cè)支循環(huán) 冠脈舒張時間 室壁張力 每分射血時間心率心肌收縮力需 氧供 氧三七第二十八頁，共五十二頁。硝酸甘油對冠脈血流分布的影響三七第二十九頁，共五十二頁。藥物擴(kuò)張V 室內(nèi)壓力 擴(kuò)張A 室壁張力 正常狹窄三七第三十頁，共五十二頁。（4）抗腦缺血 PNS,iv明顯擴(kuò)張麻醉小鼠軟腦膜微血管，血流速度，局部血流量。對家兔雙側(cè)頸總動脈及股動脈

13、快速放血后造成不完全性腦缺血，iv,PNS，顯著緩解因缺血所致的腦電波低平，顯著降低大腦皮層組織水、鈉、鈣含量及腦靜脈血中磷酸肌酸激酶 (CPK) 和乳酸脫氫酶（LDH）的活性，減輕大腦皮層組織結(jié)構(gòu)損傷。三七第三十一頁，共五十二頁?！緳C(jī)制】擴(kuò)張腦血管，增加局部血流量；延緩缺血組織ATP的分解，改善能量代謝；抑制脂質(zhì)過氧化，提高腦組織中SOD活性，清除氧自由基?？鼓X缺血三七第三十二頁，共五十二頁。（5）抗心律失常PNS對哇巴因、毒毛花苷K所致犬心律失常，可顯著提高竇性心律恢復(fù)率，縮短恢復(fù)竇性心律所需的時間，延長竇性心律持續(xù)的時間。對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，能顯著延長出現(xiàn)心律失常的潛伏期，縮短心

14、律失常持續(xù)的時間。對BaC12誘發(fā)的大鼠心動過速，可恢復(fù)竇性心律。對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫，可降低發(fā)生率。PDS、PTS對烏頭堿、BaC12誘發(fā)的大鼠心律失常、對結(jié)扎大鼠冠脈誘發(fā)的心律失常，均有明顯對抗作用。三七第三十三頁，共五十二頁?！緳C(jī)制 】三七總皂苷（PNS）、三七三醇苷（PTS）、三七二醇苷（PDS） 自律性；傳導(dǎo)；APD和ERP，消除折返激動；阻鈣內(nèi)流。 PTS 與乙胺碘呋酮的電生理特點(diǎn)相似，主要是通過延長APD及ERP，阻斷早搏的沖動傳導(dǎo)而抗心律失常。抗心律失常三七第三十四頁，共五十二頁。（6）抗動脈粥樣硬化PNS, ip 8周，顯著抑制實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化兔動脈內(nèi)膜斑塊的形成。機(jī)制：升

15、高動脈壁PGI2含量，降低TXA2，糾正PGI2-TXA2失衡，穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境。三七甲醇提取物對喂飼高膽固醇食物的雄性大鼠，能抑制-脂蛋白、總脂、磷脂及游離脂肪酸升高。三七第三十五頁，共五十二頁。5.抗炎PNS對組胺、醋酸、二甲苯、5-HT，緩激肽等引起的毛細(xì)血管通透性升高具有明顯的抑制作用。對蛋清、甲醛、右旋糖酐、5-HT、角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳腫脹有抑制作用。對大鼠棉球肉芽腫也有抑制作用。三七【機(jī)制】 PNS使大鼠腎上腺中維生素C含量 ; 豚鼠ip PNS，血漿中皮質(zhì)類固醇濃度. 對摘除腎上腺的大鼠仍有明顯的抗炎作用。 提示：抗炎作用與垂體-腎上腺系統(tǒng)有關(guān)，亦

16、有其他機(jī)制參與。【成分】人參二醇類為主。第三十六頁，共五十二頁。6.保肝、利膽(1) 減輕肝細(xì)胞變性壞死： PNS CCl4肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。甲醇提取物對CCl4、D-半乳糖胺引起的大鼠肝損傷，顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及乳酸脫氫酶（LDH）活性，使肝細(xì)胞變性壞死減輕。對二甲基亞硝胺中毒大鼠肝損傷，三七粉治療4周，減輕肝細(xì)胞變性壞死，減少肝細(xì)胞間膠原纖維。三七第三十七頁，共五十二頁。(2) 抗肝纖維化：對CCl4中毒肝纖維化大鼠，可減輕肝臟脂肪變性、炎癥細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性壞死。減少成纖維細(xì)胞和膠原的增生而。(3) 利膽：三七注射液對a-異硫氰酸萘酯所致兔肝內(nèi)阻塞性黃疸具有

17、顯著降低血清膽紅素，促進(jìn)膽汁分泌作用。(4) 促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)合成。 保肝利膽三七第三十八頁，共五十二頁。7.抗腫瘤人參皂苷Rh1對離體肝癌細(xì)胞有抑制作用。人參皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生長。三七皂苷在與刀豆蛋白（ConA）或植物血凝素（PHA）同時存在時，可誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞的抗瘤活性。三七第三十九頁，共五十二頁。8.鎮(zhèn)痛對小鼠扭體法、熱板法及大鼠光輻射甩尾法等多種疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。有效成分：人參二醇皂苷。三七第四十頁，共五十二頁。二、其他藥理作用1.鎮(zhèn)靜 人參皂苷Rb1能顯著減少小鼠的自發(fā)活動，使其安靜； 延長硫噴妥鈉的睡眠時間，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用； 能對抗咖啡因、苯丙胺所引起的中樞興奮作

18、用。三七第四十一頁，共五十二頁。2.延緩衰老PNS及PDS可延長果蠅平均壽命，提高飛翔能力，降低頭部脂褐素含量。PNS及PDS小鼠皮下連續(xù)注射30天，可顯著提高血清、腦組織SOD活性，減少心、肝、腦組織中（MDA）的生成。三七粉大鼠灌胃給藥可顯著提高腦組織中SOD活性，減少LPO的生成。三七醇提物能促進(jìn)小鼠腦內(nèi)DNA、RNA和腦蛋白質(zhì)合成。三七第四十二頁，共五十二頁。【作用】促進(jìn)免疫。抗放射所致脾損傷和白細(xì)胞減少作用，提高巨噬細(xì)胞吞噬率和吞食指數(shù)，顯著增加溶血空斑形成數(shù)，提高補(bǔ)體含量【成分】PNS、三七多糖。3.對免疫功能的影響三七第四十三頁，共五十二頁。對免疫功能的影響 三七注射液可使經(jīng)60

19、Co-射線照射小鼠脾臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，中央動脈周圍淋巴細(xì)胞增多，脾小結(jié)明顯，并出現(xiàn)生發(fā)中心，免疫母細(xì)胞的細(xì)胞器密度明顯增高。 PNS口服或注射均可對抗因60Co-射線照射引起的小鼠白細(xì)胞減少，且預(yù)防給藥效果優(yōu)于治療給藥。 三七總皂苷連續(xù)4日小鼠皮下注射，可使溶血空斑數(shù)顯著增加，并可提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)。 對抗干擾素誘導(dǎo)劑乙氨易酮對遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制作用 三七多糖對中華眼鏡蛇毒抗補(bǔ)體因子（CNF）處理后引起的豚鼠補(bǔ)體低下有促進(jìn)恢復(fù)作用。三七第四十四頁，共五十二頁。4.對代謝的影響三七皂苷C1能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用；PNS則有協(xié)同胰高血糖素的

20、升血糖作用。三七絨根乙醇提取物能促進(jìn)3H-亮氨酸摻入小鼠肝臟、腎臟和睪丸組織，使蛋白質(zhì)合成增加。皂苷Rbl和Rg1能促進(jìn)小鼠腦蛋白質(zhì)含量增加。Rbl能提高RNA聚合酶的活性，促進(jìn)大鼠肝細(xì)胞核RNA合成。三七第四十五頁，共五十二頁。5.其他作用三七對記憶獲得障礙，記憶鞏固障礙有改善作用。提高學(xué)習(xí)能力PNS對家兔失血性休克有一定的療效。三七第四十六頁，共五十二頁?！粳F(xiàn)代應(yīng)用】1. 上消化道出血2. 眼前房出血3. 冠心病、心絞痛4. 腦血栓5. 高膽固醇血癥6. 肝炎三七第四十七頁，共五十二頁。急性毒性1. 三七乙醇提取物小鼠靜脈注射LD50為83617mg/kg。2.生三七總皂苷小鼠靜脈注射LD50為110.6714.0mg/kg，3.熟三七總皂苷小鼠靜脈注射的LD50為105.3358.6mg/kg,4.小鼠腹腔注射人參皂苷Rb1LD50為1208mg/kg。5.小鼠腹腔注射人參皂苷Rg1LD50為1250mg/kg?！静涣挤磻?yīng)】三七第四十八頁，共五十二頁。長期毒性試驗(yàn)1.三七葉總皂苷400mg/kg連續(xù)給大鼠口服60天，大鼠外觀形態(tài)未見異常，紅細(xì)胞、白細(xì)胞及分?jǐn)?shù)、血