免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

1、MHC分子第一頁，共五十四頁。 主要組織相容性復(fù)合體 及其編碼分子第八章第二頁，共五十四頁。MHC的基本概念和結(jié)構(gòu)MHC的表達(dá)產(chǎn)物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物學(xué)功能第三頁，共五十四頁。一、MHC的基本概念20世紀(jì)初即發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或同種不同系別的個(gè)體之間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)，這是供者與受者組織不相容的反映其后證明，同種異體間的排斥現(xiàn)象本質(zhì)上是一種免疫應(yīng)答，由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原第四頁，共五十四頁。引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要（major）組織相容性抗原引起較弱排斥反應(yīng)的抗原被稱

2、為次要（minor）組織相容性抗原體細(xì)胞的基因產(chǎn)物第五頁，共五十四頁。主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex，MHC)位于同一染色體片段上，編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物(MHC分子)是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用第六頁，共五十四頁。各種哺乳動(dòng)物都擁有MHC，其編碼的抗原系統(tǒng)有不同的命名，但它們的組成、結(jié)構(gòu)、分布和功能等相似 小鼠MHCH-2復(fù)合體人MHC HLA (human leukocyte Ag)人體MHCHLA基因或HLA基因復(fù)合體MHC產(chǎn)物HLA分子或HLA

3、抗原 第七頁，共五十四頁。組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為類、類和類經(jīng)典的MHC類和類基因 抗原提呈功能、調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答 顯示極為豐富的多態(tài)性免疫功能相關(guān)基因（類基因） 調(diào)控固有免疫應(yīng)答 多態(tài)性有限MHC的結(jié)構(gòu)第八頁，共五十四頁。classgenes Class genes HLA-B,HLA-C,HLA-AHLA-DP,HLA-DQ,HLA-DRHLA complex類基因 ：C4、C2、HSP70、TNF人類MHCHLA復(fù)合體第九頁，共五十四頁。MHC的基本概念和結(jié)構(gòu)MHC的表達(dá)產(chǎn)物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物學(xué)功能第十頁，共五十四頁。I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物

4、HLA分子經(jīng)典的HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)第十一頁，共五十四頁。重鏈(鏈)和輕鏈(2m)鏈: 1、2、32m: 無種屬特異性15號(hào)染色體編碼分布于所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞第十二頁，共五十四頁。1、2功能區(qū)： 抗原肽結(jié)合部位 被T細(xì)胞識(shí)別部位3功能區(qū)： 結(jié)合CD8分子 非共價(jià)結(jié)合2m15號(hào)染色體編碼2m: 有助于維持I類分子天然構(gòu)象的穩(wěn)定性第十三頁，共五十四頁。132MHC-encoded -chain of 43kDaOverall structure of MHC class I molecules2m2-microglobulin, 12kDa

5、, non-MHC encoded, non-transmembrane, non covalently bound to -chainPeptide antigen in a groove formedfrom a pair of a-helicies on a floor of anti-parallel b strands -chain anchored to the cell membrane第十四頁，共五十四頁。鏈+鏈鏈：1、2鏈：1、2僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞等第十五頁，共五十四頁。1、2功能區(qū)： 抗原肽結(jié)合部位2功能區(qū)： CD

6、4分子結(jié)合部位第十六頁，共五十四頁。21 and a -chain of 29kDaMHC-encoded, -chain of 34kDa21Overall structure of MHC class II molecules a and b chains anchored to the cell membraneNo b-2 microglobulinPeptide antigen in a groove formed from a pair of a-helicies on a floor of anti-parallel b strands第十七頁，共五十四頁。 I類分子II類分子C

7、D8結(jié)合部位CD4結(jié)合部位鏈細(xì)胞膜肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)穿膜區(qū)胞漿區(qū)MHC-I類分子和II類分子的結(jié)構(gòu)示意圖抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽多態(tài)區(qū)肽結(jié)合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)第十八頁，共五十四頁。HLA抗原類別類 （ A、B、C）類 DP、DQ、DR分子結(jié)構(gòu)鏈 、2m鏈 、鏈肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域1+2 1+1 表達(dá)特點(diǎn)共顯性*共顯性組織分布所有有核細(xì)胞表面APC、活化的T細(xì)胞功能HLA類 、類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用*每一對(duì)等位基因位點(diǎn)的兩個(gè)基因同是顯性，其各自編碼的特異性抗原分子可同時(shí)表達(dá)于細(xì)胞膜

8、表面第十九頁，共五十四頁。免疫功能相關(guān)基因及其編碼產(chǎn)物第二十頁，共五十四頁。MHC的基本概念和結(jié)構(gòu)MHC的表達(dá)產(chǎn)物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物學(xué)功能第二十一頁，共五十四頁。MHC的主要功能以其產(chǎn)物提呈抗原肽進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞第二十二頁，共五十四頁。MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識(shí)別，必然涉及MHC分子和抗原肽的結(jié)合MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為復(fù)合物，是保證MHC分子有效提呈抗原的基礎(chǔ)第二十三頁，共五十四頁。類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為812個(gè)氨基酸殘基；類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為1

9、317個(gè)氨基酸殘基甚至更多 抗原結(jié)合槽第二十四頁，共五十四頁。MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsNature of presented peptidesMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第二十五頁，共五十四頁。第二十六頁，共五十四頁。錨定位：抗原肽帶有的和MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位錨定殘基：抗原肽錨定位上的氨基酸殘基。 (anchor residue)能夠和同一類MHC分子結(jié)合的抗

10、原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似(共同基序) 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ) Ag-peptide異亮氨酸酪氨酸anchor residueanchor position“pocket”第二十七頁，共五十四頁?？乖暮虷LA分子相互作用的特點(diǎn) 專一性：不同MHC分子選擇性結(jié)合具有特定錨定殘基的不同抗原肽 包容性：特定MHC分子可提呈或識(shí)別帶有特定共同基序的一群抗原肽專一性 包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 第二十八頁，共五十四頁?？乖暮虷LA分子相互作用的特點(diǎn) 專一性：不同MHC分子選擇性結(jié)合具有特定錨定殘基的不同抗原肽表達(dá)不同MHC分子的不同個(gè)體對(duì)同

11、一抗原應(yīng)答的強(qiáng)度存在差異專一性 包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 第二十九頁，共五十四頁。抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)包容性：特定MHC分子可提呈或識(shí)別帶有特定共同基序的一群抗原肽個(gè)體有限的MHC分子卻能提呈自然界中成千上萬種抗原專一性 包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 第三十頁，共五十四頁。同一抗原分子被不同MHC分子提呈的表位 相同？不同？意義？第三十一頁，共五十四頁。MHC的基本概念和結(jié)構(gòu)MHC的表達(dá)產(chǎn)物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物學(xué)功能第三十二頁，共五十四頁。MHC分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈

12、分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)免疫應(yīng)答； T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別參與構(gòu)成自身免疫性，參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化；是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者；參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性第三十三頁，共五十四頁。參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生；調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞活性；啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答第三十四頁，共五十四頁。HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA分型的臨床應(yīng)用 器官移植 親子鑒定 輸血第三十五頁，共五十四頁。HLA與同種器官移植的關(guān)系 供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹近親

13、遠(yuǎn)親無親緣者HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系 多次接受輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血第三十六頁，共五十四頁。HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)兩個(gè)無親緣關(guān)系個(gè)體之間，在所有HLA基因座位上擁有等位基因的機(jī)會(huì)等于零；特定等位基因及其以共顯性形式表達(dá)的產(chǎn)物，可以成為不同個(gè)體用以顯示個(gè)體性的遺傳標(biāo)志第三十七頁，共五十四頁。HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾?。ㄒ唬〩LA- 類抗原表達(dá)異常（二）HLA- 類抗原表達(dá)異常惡性腫瘤細(xì)胞 HLA-I類分子表達(dá)減少或缺 乏，腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視實(shí)際應(yīng)用：INF-促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-I類分 子表達(dá)

14、增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞的特異 性殺傷。第三十八頁，共五十四頁。HLA與疾病關(guān)聯(lián)群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測、分類及預(yù)后判斷帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病第三十九頁，共五十四頁。第四十頁，共五十四頁。強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27第四十一頁，共五十四頁。小 結(jié)MHC和MHC分子經(jīng)典的HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)經(jīng)典MHC的生物學(xué)功能，主要是以其等位基因產(chǎn)物（MHC分子）結(jié)合并提呈抗原肽供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答第四十二頁，共五十四頁。MHC人HLA多樣性

15、多基因性多態(tài)性經(jīng)典HLA基因免疫功能相關(guān)基因MHC IMHCII編碼的HLA I、II類分子在結(jié)構(gòu)分布及功能上不同MHC生物學(xué)功能作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答個(gè)體概念群體概念血清補(bǔ)體成分編碼基因、抗原加工提呈相關(guān)基因等定義第四十三頁，共五十四頁。組織 分布功 能 MHC I所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用 MHC IIAPC,活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用 第四十四頁，共五十四頁。MHC分子直接參與APC對(duì)內(nèi)源性或外源性抗原的處理和加工在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽

16、過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的信號(hào)第四十五頁，共五十四頁。第四十六頁，共五十四頁。多基因性 (polygenic) 指MHC由多個(gè)位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能多態(tài)性 (polymorphism) 指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別MHC的多基因性和多態(tài)性第四十七頁，共五十四頁。HLA-A基因座位 有 A1、A2、A3、A4、A9五種等位基因甲 A1、A2； 乙 A3、A4；丙 A4、A9； 丁 A1、A9；戊 A2、A4； 己 A3、A9；第四十八頁，共五十四頁。 HLA I類基因 HLA II類基因 A座位 B座位 C座位 DR座位 DP座位 DQ座位 基因數(shù) 478 805 256 A座位 3 23 34 B座位 550 125 73目前已知的HLA等位基因數(shù)第四十九頁，共五十四頁。第五十頁，共五十四頁。（LMP）第五十一頁，共五十四頁。第五十二頁，共五十四頁。TCR只能識(shí)別APC加工處理后表達(dá)于APC表面的與抗原提呈細(xì)胞自身的MHC分子結(jié)