如何讀懂高質(zhì)量臨床研究

1、如何讀懂臨床研究論文How to read a clinical research paper?全國(guó)衛(wèi)生和健康科技創(chuàng)新工作會(huì)議 （2016年10 月） 國(guó)家五部委提出“全面加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)研究” 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法 （試行）（2021年7月）國(guó)家衛(wèi)健委召開(kāi)臨床研究規(guī)范管理試點(diǎn)工作啟動(dòng)會(huì) （2021年9月）李克強(qiáng)主持召開(kāi)國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議，決定開(kāi)展提升高水平醫(yī)院臨床研究和成果轉(zhuǎn)化能力試點(diǎn)，促進(jìn)提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平 (2022年6月29日）臨床醫(yī)生需了解臨床研究進(jìn)展臨床醫(yī)生工作繁重許多臨床醫(yī)生和衛(wèi)生政策決策者沒(méi)有接受過(guò)流行病學(xué)方面的正規(guī)系統(tǒng)化培訓(xùn)但是，臨床醫(yī)生必須隨時(shí)了解醫(yī)療技術(shù)

2、和研究進(jìn)展閱讀臨床研究論文臨床醫(yī)生需開(kāi)展臨床研究開(kāi)展臨床研究的益處不僅有幫助，且必不可少-指南、規(guī)范。 Its not just a help, its essential. 科學(xué)中幾乎沒(méi)有絕對(duì)的東西，沒(méi)有探究精神，醫(yī)學(xué)就會(huì)停滯不前?？陀^評(píng)估醫(yī)療實(shí)踐，推進(jìn)學(xué)科進(jìn)展。臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家-引領(lǐng)醫(yī)學(xué)發(fā)展 （合格的醫(yī)生、杰出的專家、卓越的臨床科學(xué)家）。“Neena ModiBritish physicianthe current president of the UK Medical Womens Federation, and past-president of the Royal College of

3、 Paediatrics and Child Health臨床研究 原則PICOs 模式 （PICOs model）1. 人群或患者 (Populationpatients) 如骨關(guān)節(jié)炎 (OA)病人2. 治療干預(yù) (Intervention) 或暴露因素（exposure） 如使用維生素D3. 比較(Comparison) 服用安慰劑對(duì)照組4. 臨床的結(jié)局 (Outcome) 患肢關(guān)節(jié)疼痛，軟骨體積變化等5. 設(shè)計(jì) （Study designs）臨床研究設(shè)計(jì)類型臨床研究變量之間關(guān)系觀察性研究干預(yù)性研究描述性研究（病例報(bào)告，個(gè)案研究等）分析性研究（橫斷面研究，病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究等）隨機(jī)對(duì)照

4、試驗(yàn)等相關(guān)關(guān)系因果關(guān)系I. 偶然II. 偏倚III. 混雜相關(guān)關(guān)系的其他原因：PR, RR, OR值等效應(yīng)量描述人群中疾病或健康狀況及暴露因素的分布情況AIMRaD結(jié)構(gòu) （Hourglass shape）vs AIRDaM 臨床文章結(jié)構(gòu)AbstractIntroduction：從面到點(diǎn)，從寬到窄，疾病， 機(jī)制（治療）， 某方面機(jī)制 （治療），本文所研究機(jī)制（治療）的研究現(xiàn)狀，Gap，本文研究目的。Methods: 描述如何獲取結(jié)果Results： 核心Discussion：從點(diǎn)到面，從窄到寬，從Results的相同廣度開(kāi)始，到Introduction開(kāi)始的相同廣度結(jié)束前瞻性隊(duì)列研究：橫斷面分析

5、縱向分析從面到點(diǎn)，從寬到窄：OA炎癥滑膜炎和軟骨降解的關(guān)系研究現(xiàn)狀研究空白（gap)研究目的P：participants； S：study design方法部分介紹研究設(shè)計(jì)、場(chǎng)景、入排標(biāo)準(zhǔn)等選擇誤差選擇偏倚（selection bias）選擇偏倚納入的人群成員偏倚低/無(wú)應(yīng)答偏倚失訪偏倚如何控制？設(shè)定排除和納入標(biāo)準(zhǔn)、采取一些提高依從性和失訪率的措施等減少選擇偏倚研究人群明確規(guī)定：隨機(jī)制定入選和排除標(biāo)準(zhǔn)將拒絕和失放病例保持到最小化識(shí)別選擇偏倚：橫斷面研究：選擇人群有代表性嗎？隊(duì)列研究：暴露組和非暴露組中，除了E以外，所有其他重要的variables都類似嗎？病例對(duì)照研究：病例組和對(duì)照組，除了O以外

6、，所有其他重要的variables都類似嗎？成員偏倚：更年期雌激素治療對(duì)冠心病的保護(hù)作用I （E）：ExposureO：Outcomes暴露因素和結(jié)局變量的測(cè)量， 有圖展示信息偏倚： ，CV， ICC信息偏倚（information bias）信息偏倚暴露因素/結(jié)局回憶偏倚采訪者或觀察者偏倚測(cè)量偏倚確認(rèn)偏倚如何控制？客觀測(cè)量、雙盲等信息偏倚最小化方法標(biāo)準(zhǔn)方法客觀盲法測(cè)定測(cè)量人嚴(yán)格培訓(xùn)按方案標(biāo)準(zhǔn)程序收集數(shù)據(jù)校正病人提供的信息如何識(shí)別信息偏倚：隊(duì)列研究：用同樣的方法獲得暴露組和非暴露組的結(jié)局信息嗎？病例對(duì)照研究：用同樣的方法獲得病例組和非病例組的暴露因素信息嗎？測(cè)量的信度 (Reliability

7、, reproducibility)變異系數(shù)（Coefficient of Variation, CV）： 連續(xù)性變量數(shù)據(jù)離散程度 5%2. 組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）：評(píng)價(jià)同一或不同評(píng)定者對(duì)同一定量指標(biāo)測(cè)量的一致性或可靠性 ；個(gè)體間的變異度除以總的變異度（個(gè)體間變異度+組間變異度）；0表示不可信，1表示完全可信。3. Kappa系數(shù)（Cohens kappa coefficient, k）：分類變量信度的指標(biāo)；0.00.20極低的一致性0.811幾乎完全一致混雜偏倚：Confounders （C）混雜因素：暴露因素與結(jié)局的相

8、關(guān)性，完全或部分是由于第三方導(dǎo)致的，被稱為混雜（confounding）；而這個(gè)第三方，就是confounder。觀察性研究時(shí)需收集盡可能多的與E和O相關(guān)的variables，判定為C。3. 混雜因素不是暴露因素和結(jié)局的中介變量！暴露因素結(jié)局混雜因素1. 相關(guān)2. 相關(guān)設(shè)計(jì)時(shí)： 隨機(jī) 限定 匹配分析時(shí)： 分層 多因素回歸 敏感性分析 傾向性評(píng)分法控制混雜因素結(jié)論：肺癌患者的飲酒比值是非肺癌患者的3倍，因此飲酒可能與肺癌有關(guān)！病例對(duì)照飲酒者105非飲酒者1015病例對(duì)照吸煙者飲酒者93非飲酒者31非吸煙者飲酒者12非飲酒者714飲酒與肺癌的OR值計(jì)算按吸煙分層計(jì)算飲酒與肺癌的OR值計(jì)算敏感性分析

9、：從定量分析出發(fā)，研究有關(guān)因素發(fā)生變化后對(duì)某一關(guān)鍵指標(biāo)的影響程度傾向性評(píng)分法：將多個(gè)混雜因素的影響通過(guò)一個(gè)綜合的傾向性評(píng)分值（PS）來(lái)表示；將兩組人群按照PS從小到大來(lái)進(jìn)行匹配，用匹配PS來(lái)達(dá)到同時(shí)控制多個(gè)混雜因素的目的統(tǒng)計(jì)分析基線值特征比較完成隨訪和失放受試者特征比較線性回歸分析Logistic回歸分析調(diào)整（adjustment）混雜因素模型的擬合度和殘差檢查交互作用：指一個(gè)因素各個(gè)水平之間反應(yīng)量的差異隨其他因素的不同水平而發(fā)生變化的現(xiàn)象如果沒(méi)有Interaction （P0.1），則無(wú)需進(jìn)行亞組分析！受試者基本特征描述：年齡、性別、暴露因素除了暴露因素外，其他基線特征盡可能類似 （選擇偏倚

10、）失訪人數(shù)、原因等結(jié)果中顯示組間（應(yīng)答/無(wú)應(yīng)答、失訪/無(wú)失訪）基本特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （選擇偏倚）正確理解研究結(jié)果：PR， RR橫斷面研究：現(xiàn)患比(Prevalence ratio，PR): 暴露人群與非暴露人群患病率之比在多因素logistic回歸分析中，所有亞區(qū)域的膝關(guān)節(jié)積液-滑膜炎(包括髕上囊、中央部分、股骨后隱窩和腘窩下隱窩)與軟骨缺損顯著相關(guān)整個(gè)膝關(guān)節(jié)、髕上囊和腘窩下隱窩的積液-滑膜炎與軟骨缺損惡化顯著相關(guān)，并且在進(jìn)一步校正基線BML和軟骨缺損后仍然顯著相關(guān)。回歸系數(shù)（regression coefficient）：在線性回歸方程中表示自變量X對(duì)因變量Y影響大小的參數(shù)?；貧w方程式Y(jié)=

11、b X+a中，斜率b稱為回歸系數(shù)，表示X每變動(dòng)一單位，Y將變動(dòng)b單位。正回歸系數(shù)：Y 隨X增大而增大；負(fù)回歸系數(shù)：Y隨X增大而減小。置信區(qū)間（confidence interval, CI）：95% CI：不同的人群重復(fù)多次研究，真實(shí)值有95%的可能性在該置信區(qū)間內(nèi)。（如果可信區(qū)間包括了無(wú)效值(PR、OR或RR=1或=0),則提示相關(guān)關(guān)系不顯著性。）討論中關(guān)鍵詞the firstlongitudinalmay be causallymay induceindependentclinical relevant dose-responseconsistentinconsistentlystreng

12、thlimitationssuggestingpotentially causal推斷因果關(guān)系（causal relationship）Temporal relationship （時(shí)間順序）Dose-response relationship （量效關(guān)系）Strength of an association （相關(guān)性的強(qiáng)度）Reversibility （可逆轉(zhuǎn)性）Consistency （一致性）Plausibility （合理性）Specificity （特異性）Experimental Evidence （實(shí)驗(yàn)證據(jù)）Analogous Evidence （類比證據(jù)）病例對(duì)照研究條件Log

13、istic回歸模型：又稱配對(duì)Logistic回歸模型,適用于配對(duì)方法收集的應(yīng)變量為二分類資料的Logistic回歸分析.OR值即比值比（優(yōu)勢(shì)比，oddsratio）：是病例組中暴露與非暴露人數(shù)的比值和對(duì)照組中暴露與非暴露人數(shù)的比值的比。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)Introduction方法部分: PICOS研究設(shè)計(jì)地點(diǎn)時(shí)間實(shí)施過(guò)程倫理、知情入排標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量+可靠性隨機(jī)、盲法干預(yù)結(jié)局：主要次要結(jié)局的測(cè)量隨機(jī)、分配隱藏：選擇偏倚、混雜偏倚雙盲：信息偏倚明確主要終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)局的確定 終點(diǎn)指標(biāo)的確定與測(cè)量是臨床研究成功的關(guān)鍵之一。選擇靈敏度高、特異性高的明確的終點(diǎn)事件 -主要終點(diǎn)指標(biāo)，次要終點(diǎn)指標(biāo)主要終點(diǎn)指標(biāo)（確定后

14、不改變）的特點(diǎn)：易測(cè)量客觀性強(qiáng)在臨床已經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證其他比較兩平均值的樣本數(shù)計(jì)算D = difference in means to be detectedS = standard deviation of outcome 比較兩比率的樣本數(shù)計(jì)算樣本量計(jì)算統(tǒng)計(jì)分析意向性分析（ITT，intentiontotreat）： 對(duì)所有經(jīng)過(guò)隨機(jī)化分組、分配了隨機(jī)號(hào)的全部病例，成為意向治療人群。將未能觀察到的數(shù)據(jù)，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果。最具真實(shí)性的分析方法符合方案集分析（PP：PerProtocol ）所有符合試驗(yàn)方案依從性好（服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%-120%）試驗(yàn)期間未服禁止用藥完成CR

15、F規(guī)定填寫內(nèi)容的病例。 A治療B治療實(shí)際依從性完成A治療未完成A治療或改為B治療完成B治療未完成B治療或改為A治療分組意向性分析： + vs +遵循研究方案分析： vs 接受干預(yù)措施分析：+ vs + 統(tǒng)計(jì)模型混合效應(yīng)模型特殊變量檢驗(yàn)、對(duì)比回歸分析數(shù)據(jù)集缺失值處理缺失值處理當(dāng)缺失比例很小時(shí)，可直接對(duì)完全記錄進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，舍棄缺失記錄。但在實(shí)際數(shù)據(jù)中，往往缺失數(shù)據(jù)占有相當(dāng)?shù)谋戎兀@時(shí)應(yīng)該進(jìn)行缺失值插補(bǔ)。插補(bǔ)的目的并不是預(yù)測(cè)單個(gè)缺失值，而是預(yù)測(cè)缺失數(shù)據(jù)所服從的分布。 80年代，Rubin提出了多重插補(bǔ)（multiple imputation)。多重插補(bǔ)通常被認(rèn)為具有吸引力但值得懷疑，因?yàn)闊o(wú)法檢查這

16、些估計(jì)的準(zhǔn)確性。Multiple imputation線路圖描繪了研究對(duì)象從入組到分析的所有變化表1 基線特征，不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析主要終點(diǎn)指標(biāo)：重點(diǎn)關(guān)注，詳細(xì)描述，文字、圖、表次要終點(diǎn)指標(biāo)、事后分析結(jié)果：簡(jiǎn)單描述：表不良事件： 正常描述，文字、表表2. 結(jié)局指標(biāo)圖2. 主要和次要結(jié)局表3. 不良事件先主要終點(diǎn)指標(biāo)，其次 次要終點(diǎn)指標(biāo)，最后事后分析結(jié)果論文報(bào)告指南研究設(shè)計(jì)報(bào)告指南指南擴(kuò)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)CONSORTExtensions觀察性研究STROBEExtensions系統(tǒng)綜述PRISMAExtensions研究方案SPIRITPRISMA-P診斷/預(yù)后研究STARDTRIPOD 病例報(bào)告CAREExtensions臨床實(shí)踐指南AGREERIGHT定性研究SRQRCOREQ主要研究類型的報(bào)告指南 /reporting-guidelines/總結(jié)觀察性研究為什么做此研究？創(chuàng)新性受試者是如何選擇的？選擇偏倚暴露因素和結(jié)局變量是如何報(bào)告/測(cè)量的？盲法，信息偏倚那些變量作