白血病及其預防

1、一、白血病概述二、白血病分類三、白血病預防、診斷鑒別及并發(fā)癥四、生化藥物治療白血病的方法及研究進展 白血病全稱為骨髓增生異常綜合癥。白血病患者血細胞增殖失控，產(chǎn)生過多的白細胞，且有分化障礙，凋亡受阻，使得多數(shù)白細胞停止細胞發(fā)育，而處于幼稚細胞階段。在骨髓、脾、肝等造血組織中白血病細胞大量增生累積，抑制紅細胞和血小板止血的產(chǎn)生，甚至沒有足夠多的正常白細胞抗感染。因此，非常容易受傷、出血、感染。該病發(fā)病率在年輕人與兒童惡性疾病中居首位。白血病的病理造血干細胞大量增殖各種幼稚的血細胞分裂正常情況白血病血細胞的增殖分化失去控制各種成熟的血細胞分化 白血病早期癥狀不太明顯，典型的癥狀 出現(xiàn)白血病細胞。主

2、要表現(xiàn)在以下幾點：貧血及相關癥狀如：虛弱、面色蒼白，有生病感。食欲減退，體重下降。容易擦傷或出血，如：牙床出血，流鼻血。極易感染，如出現(xiàn)咽喉痛，支氣管炎并伴有頭疼、低熱、嘴痛及皮疹等。淋巴結(jié)腫大，特別在喉部、腋下及腹股溝。病情嚴重時，突發(fā)高熱，意識模糊，無力講話和移動四肢。一、病毒 肯定能引起人類產(chǎn)生白血病的化學物有苯及甲苯等。二、電離輻射 可引起白血病，與劑量大小及放射部位有關，一次較大劑量或多次小劑量照射，均可致白血病。例：日本廣島和長崎原子彈爆炸，強直性脊柱炎和真性紅細胞增多癥放射治療，X線工作者。三、化學物質(zhì) 職業(yè)性接觸苯、氯乙烯、金屬毒物和長期應用抗癌藥物(特別是多種烷化劑) 。骨髓

3、毒性的化學物質(zhì)：氯霉素、磺胺、保泰松等。乙雙嗎啉。 四、遺傳因素 一些先天遺傳性疾病比較容易發(fā)生白血病。在同卵的雙生子女中，一方發(fā)生白血病，另一方發(fā)生白血病的機會高達25%。 總之，病毒為主要的病因，電離輻射、化學物質(zhì)、遺傳為輔助因素，免疫功能缺陷有助于發(fā)病； 染色體異常，癌基因活化，抑癌基因失活，基因突變是白血病發(fā)生的主要機制。1、白血病總發(fā)病率約25/10萬人， 無地域差別。2、不同類型白血病的發(fā)病率與人種、地域、年齡有關(1) 歐美白人 CLL(2) 亞洲人 AL 10歲 AL尤ALL，CL罕見 10歲 AML 40歲 CLL罕見3、 男性女性 尤CL男性更多見。 其中，AL是急性白血病

4、，CL是慢性白血病，AML急非淋巴細胞白血病，ALL急性非淋巴細胞白血病,CLL慢性淋巴細胞性白血病。 白血病由于病變廣泛，極難像胃癌、肺癌那樣能早期手術(shù)切除，只能采取全身性的各種治療。 慢性白血病患者的病程通常數(shù)年，隨著治療水平的提高，已有一些慢性白血病病人生存期明顯延長。 急性白血病病情發(fā)展迅速，如果診斷后不給與治療，壽命一般不超過半年。近20多年來隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，預后已有了很大的改觀，白血病的緩解率有了明顯的提高。國外急性白血病5年以上的生存病例可達2080%，國內(nèi)也有不少長期生存的病例，生存十年以上也有不少報道，有一些病人已被徹底治愈。 白血病治療方法有很多，如：化療、放療、基因治

5、療、免疫治療、造血干細胞移植等，其中化療是急性白血病最主要的治療方法。當急性白血病的診斷確定后，最重要的就是要及時進行化療?；?，是“化學治療”的簡稱。對于白血病而言，就是用不同的化學藥物對病人進行治療，這種治療通常是細胞殺傷性的，即用細胞毒藥物將腫瘤細胞殺滅，不少患者通過化療得到治愈。 但化療物常在殺傷腫瘤細胞的同時，也殺傷正常細胞。抑制骨髓：表現(xiàn)為全血減少，白細胞缺乏，很容易合并各種感染，貧血加重，血小板減少可能引起重要臟器出血。心臟毒性：有些化療藥物有較強的心臟毒性，胃腸反應：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、口腔潰瘍、便秘等神經(jīng)毒性：有些藥物可引起末稍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為指（趾）麻木。肝臟毒性：藥

6、物大多從肝臟代謝，一些病人會有藥物性肝損害，醫(yī)生會在化療中加用保肝藥物。泌尿系統(tǒng)損害：化療藥物代謝后，隨尿液排出，可能損傷腎臟和膀胱壁。粘膜損害：一些特殊的藥物易引起粘膜潰瘍。其它：脫發(fā)、色素沉著、皮疹、局部組織壞死及靜脈炎等。 治療白血病成本很高，化療藥特貴，且如果要進行移植，檢查的項目就相應增多，還涉及到移植后的治療。一旦配型成功，還有很多費用生成。關鍵是ICU(重癥檢測治療室)的費用。移植前必須先把患者體內(nèi)的白細胞全部殺滅，然后再移植造血干細胞。這個過程由于患者體內(nèi)沒有白細胞，特別容易感染，因此必須住進無菌室，還要用抗感染的藥。這個過程需要一兩個月。 白血病的治療費用對普通家庭來說是一個

7、很大的負擔。根據(jù)增生細胞類型，可分為粒細胞性、淋巴細胞性和單核細胞性三類。主要表現(xiàn)為感染、發(fā)熱、貧血和出血。按白血病細胞分化程度可分為急性及慢性兩大類： 急性白血病根據(jù)白血病細胞的類型，臨床上又分為急性淋巴細胞性白血病（ALL） 和急性非淋巴細胞性白血?。ˋNLL）兩大類，每類又有幾型。目前國內(nèi)外通用的分型如下： 二、 白血病的分類 ANLL分為8型 M0急性髓細胞白血病微分化型M1急性粒細胞白血病未分化型M2急性粒細胞白血病部分分化型M3急性早幼粒細胞白血病M4急性粒-單核細胞白血病M5急性單核細胞白血病M6急性紅白血病M7急性巨核細胞白血病ALL分為L1 、L2和L3型，近年來又根據(jù)細胞的

8、免疫學特點分為T、 B、前B、普通型和未分化型。M0（急性髓細胞白血病微小分化型）原始細胞在光鏡下類似L2型細胞。核仁明顯。胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體。髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性3%。在電鏡下，MPO（+），CD33或CD13等髓系標志可呈（+）。通常淋巴系抗原為（），但有時CD7+、TdT+。M1（急性粒細胞白血病未分化型）未分化原粒細胞（I型+II型）占骨髓非紅系細胞的90%以上，至少3%細胞為過氧化物酶染色（+）。M2（急性粒細胞白血病部分分化型）原粒細胞（I型+II型）占骨髓非紅系細胞的30%89%，單核細胞20%，其他粒細胞10%。M2a的染色體有t（8;

9、21）易位，可查到AML1/ETO融合基因。M3（急性早幼粒細胞白血?。?骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞中30%?？刹榈饺旧wt（15；17）易位和PML/RAR融合基因。M4（急性粒-單核細胞白血?。?骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上，各階段粒細胞占30%80%，各階段單核細胞20%。CD14陽性。M4Eo：除M4各特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中5%。可查到inv/del(16)。M5（急性單核細胞白血病） 骨髓非紅系細胞中原單核、幼單核30%。如果原單核細胞（I型+II型）80%為M5a，80% 為M5b。CD14陽性。M6（急性紅白血?。┕撬柚杏准t細胞50

10、%，非紅系細胞中原始細胞（I型+II型）30%。M7（急性巨核細胞白血?。?骨髓中原始巨核細胞30%。CD41，CD61，CD42陽性。說明：原始細胞漿中無顆粒為I型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為II型。急性白血病癥狀1、貧血：貧血癥狀往往出現(xiàn)的比較的早而嚴重，且呈現(xiàn)進行性發(fā)展，往往還伴有頭暈、心悸、乏力、氣短等現(xiàn)象，血紅蛋白也往往多低于6克/毫升。 急性白血病癥狀2、出血：急性白血病患者往往會有廣泛、局部出血現(xiàn)象，往往在牙齦、鼻腔、口腔粘膜等處常見，皮膚膜淤血或紫癜，內(nèi)臟出血引起的嘔血及便血，女性急性白血病患者往往會有月經(jīng)增多現(xiàn)象，也往往有經(jīng)期延長現(xiàn)象等。當出現(xiàn)腦出血現(xiàn)象時，常常導致死亡。急性白血病癥狀3

11、、感染和發(fā)熱：急性白血病患者身體不同部位有感染且高熱不退，以口腔炎為多見，齒齦炎、咽峽炎、肛周炎、肛旁膿腫現(xiàn)象比較的常見，肺部感染現(xiàn)象也往往比較的常見，有時還有可能引發(fā)敗血癥和菌血癥，危及患者的生命。療效根據(jù)類型和發(fā)現(xiàn)的時期不同而不同。患者越年輕緩愈率也就越高。這里的緩愈指的是患者體內(nèi)不再有癌細胞，骨髓表現(xiàn)正常。近年來對白血病療效有較大提高，有些病人已治愈，除輸血和抗感染等對癥支持治療外，聯(lián)合化療是當前主要的治療方法，由于新的有效化療藥物的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合用藥方法的改進，完全緩解率已達80以上；另外分化誘導劑維甲酸等可使早幼粒白血病細胞分化誘導成熟，療效顯著，是近年來的重要發(fā)現(xiàn)；骨髓移植可獲痊愈

12、，但仍有一些問題尚待解決。慢性白血病起病緩慢，早期多無癥狀，常在看其他疾病驗血時無意中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)細胞類型又分為慢性粒細胞性白血?。–ML）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）兩大類 。CML常有明顯脾腫大，白細胞計數(shù)常高達 100200109升(L)，骨髓粒細胞極度增生，以成熟和中、晚幼粒細胞為主，90 以上有特征性的費城（ph1）染色體。治療可用羥基脲和馬利蘭，近來發(fā)現(xiàn)干擾素 -2b有較好療效，還能消除ph1染色體，骨髓移植可望治愈。 CML 晚期可急性變，治療同急性白血病，但預后更差。CLL 常有肝脾和淋巴結(jié)腫大，白細胞計數(shù)多為1550109L，骨髓淋巴細胞極度增生，主要是成熟淋巴細胞，早期常

13、不需要治療，而有明顯淋巴結(jié)腫大、貧血、血小板減少者可用瘤可寧，也可放療，近年來發(fā)現(xiàn)干擾素亦有一定療效。主要死亡原因是骨髓衰竭和感染，骨髓衰竭是疾病終末期的表現(xiàn)，難以治療，但積極預防和控制感染會延長壽命。慢性骨髓性白血病(CML)是較為棘手的一種，因為此病一旦發(fā)展無法控制，一般僅能存活4年。 慢性淋巴性白血病(CLL)進程緩慢且通常為老年人患有，一般的治療趨向于保守治療。隨著癥狀消失，該種病也就無需治療了。如果淋巴結(jié)或其他器官出現(xiàn)腫脹，可通過一些口服化學性藥品加以控制，所有CLL型患者都能過正常人的生活。在沒有發(fā)展為急性血癌之前，口服藥可有效地控制。CML型患者的癥狀達好幾年，CML型患者若攝取

14、干擾素，還可把生命延長的更長。但不管如何治療，所有的CML型白血病最終都要發(fā)展為急性白血病，所以大夫一般建議患者進行骨髓移植?；煂τ诎籽』颊呤腔镜闹委?，接受化學治療的病人都經(jīng)歷了副作用的不適。許多放松療法-包括針灸、按摩、瑜珈、氣功、藥物或程序肌肉松弛都可幫助減輕化療引起的疼痛及惡心。同時注意攝取一些能增強免疫能力的維生素、營養(yǎng)物質(zhì)和其他中藥。(1)避免接觸過多的X射線及其他有害的放射線，對從事放射工作的人員需做好個人防護，孕婦及嬰幼兒尤其應注意避免接觸放射線。 (2)防治各種感染，特別是病毒感染，如C型RNA病毒。(3)慎重使用某些藥物，如氯霉素，保泰松，某些抗病毒藥物，某些抗腫瘤藥物

15、及免疫抑制劑等，應避免長期使用或濫用。(4)避免接觸某些致癌物質(zhì)，做好職業(yè)防護及監(jiān)測工作，如在生產(chǎn)酚，氯苯，硝基苯，香料，藥品，農(nóng)藥，合成纖維，合成橡膠，塑料，染料等的過程中，注意避免接觸有害，有毒物質(zhì)。 (5)對白血病高危人群應做好定期普查工作，特別注意白血病警號及早期癥狀，有條件者可服用天仙活力源做預防性治療。(6)多吃天然食物及經(jīng)過衛(wèi)生檢驗的正規(guī)生產(chǎn)食品，如：新鮮蔬菜、五谷雜糧等。診斷 白血病是骨髓的病變，因此需要進行骨髓穿刺檢查以及骨髓切片檢查，才能夠確定診斷，為了進一步確認白血病的種類，還需要額外的特殊檢查，才能精確將白血病予以分類并給予最適當?shù)闹委?，這些特殊檢查包括：細胞生化特殊染

16、色，流式細胞儀檢查，染色體檢查。 應與再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合征，傳染性單核細胞增多癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及類白血病反應等病鑒別。 1、再生障礙性貧血 2、骨髓增生異常綜合征 3、傳染性單核細胞增多 4、原發(fā)性血小板減少性紫癜 5、類白血病反應(1)感染：由于白血病造成正常白細胞減少，尤其是中性粒細胞減少，同時化療等因素亦導致粒細胞的缺乏，使患者易發(fā)生嚴重的感染或敗血癥，常引起感染的細菌有：革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌，溶血性鏈球菌，棒狀桿菌等，革蘭陰性桿菌，如綠膿桿菌，大腸桿菌，克雷白氏桿菌等，霉菌感染以白色念珠菌，曲霉菌，毛霉菌擴頭毛孢子菌等，上述霉菌感染多發(fā)生于長期粒細胞減少

17、或持續(xù)發(fā)熱而抗生素不敏感的患者，有的接受皮質(zhì)激素治療的患者，由于細胞免疫功能低下，更易被病毒感染，如水痘帶狀皰疹病毒，單純皰疹病毒等，此外卡氏肺囊蟲感染也常見，上呼吸道感染及肺炎為其常見類型。(2)腸功能衰竭：由于治療白血病中的化療藥物，放療手段影響腸胃功能，而導致怕胃功能衰竭，患者的營養(yǎng)補充成為一個突出的問題，目前采用鎖骨下靜脈插管到上腔靜脈內(nèi)進行高營養(yǎng)輸液僅解決部分問題，營養(yǎng)缺乏可發(fā)生肺炎，腸炎等并發(fā)癥。(3)高尿酸血證：正常人由于核酸代謝分解，每日尿中排出尿酸300500mg，白血病患者因大量白血病細胞的核酸分解可使尿酸排出量增加數(shù)十倍，當患者接受化療，放療等治療時則出現(xiàn)高尿酸血癥，應用

18、皮質(zhì)激素等又能增加高尿酸癥，高濃度的尿酸很快過飽和而沉淀，引起腎小客廣泛損傷和尿酸結(jié)石，可導致少尿，無尿，因此白血病患者必須補充較充分的液體，以保證一定的尿量，并服用別嘌噙醇，如發(fā)生腎功能衰竭則須限制補液量，并作透析治療。(4)出血：白血病患者由于白血病細胞惡性增生，血小板明顯減低，易引起呼吸道，消化道，泌尿系出血，尤其是顱內(nèi)出血，所以要根據(jù)病因打取積極止血措施，包括輸注濃縮血小板。(5)肺部疾患：由于白血病患者正常成熟中性粒細胞減少，免疫功能降低，常常導致肺部感染，此外白血病細胞，浸潤可阻塞肺部小血管，支氣管而發(fā)生呼吸困難，呼吸窘迫綜合征，胸片可有毛玻璃狀或粟粒網(wǎng)狀，可作肺部放射的試驗性治療

19、。(6)電解質(zhì)失衡：白積壓病治療過程中常因白血病細胞破壞過多或因化療藥物性腎損害等原因而排鉀過多，又因化療引起飲食欲差，消化系統(tǒng)功能紊亂，鈉入量不足而致低血鉀，或因白血病細胞破壞使磷釋放增多，導致低鈣等，因此在治療過程中要注意鉀，鈣，鈉等電解質(zhì)濃度。(7)播散性血管內(nèi)凝血(DIC)：播散性血管是一組嚴重的出血綜合征。1.治療性抗體2.細胞治療3.基因治療4.干擾素治療人類戰(zhàn)勝病魔主要依靠自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的特異性抗體, 在人體免疫功能不足的情況下, 補充給予與人體產(chǎn)生的相似或相同的單克隆抗體可以治療一些疾病, 這是被確認的治療性抗體;其療效與化學藥物相同, 但更安全, 幾乎無副作用, 抗體聯(lián)合化

20、療有效率高達80% 以上。目前,鼠源性單克隆抗體由于副反應大、代謝快, 已經(jīng)逐漸退出市場。人源化和全人源化單克隆抗體由于副反應小、在體內(nèi)滯留時間長, 有利于治療。重組多克隆抗體可以克服單抗治療的局限性, 更有效地捕捉可能逃逸的突變靶標。少數(shù)重組多克隆抗體藥物( antiRhD) 已進入臨床研究。Lintuzumab林妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，從原始鼠科M195發(fā)展而來。林妥珠單抗作為一個未改性和放射性標記的單克隆抗體已被用于治療AML。Gemtuzumab ozogamicin (GO)是重組人源化抗CD33的抗體，與一種抗腫瘤抗生素卡奇霉素的衍生物有關，是唯一的通過美國食品和藥物管理

21、局（FDA）批準的抗體藥物。它用來治療復發(fā)性急性髓系白血?。ˋML）的老年患者。概括的講，GO結(jié)合CD33分子并內(nèi)化，分配到溶酶體中，其中卡奇霉素釋放，導致DNA氧化性損傷、線粒體損傷，進而導致細胞凋亡。細胞治療是以組織細胞、成體干細胞/ 前體細胞、胚胎干細胞移植為手段的一種新的生物治療方法。用人體自身的干細胞治療自身疾病, 不危及自身的健康, 不存在免疫排斥問題, 因此是理想的醫(yī)學臨床治療和研究的來源。造血干細胞移植(HSCT)是通過大劑量放化療預處理，清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細胞，再將自體或異體造血干細胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)。造血干細胞移植已臨床使用近半個世紀, 長期以

22、來治愈了數(shù)以萬計的白血病患者。作為造血微環(huán)境重要組成的間充質(zhì)干細胞(MSC)由于其來源廣泛、取材方便、可進行體外擴增、具有多分化潛能、促進造血和具有免疫調(diào)節(jié)能力等優(yōu)點，成為了近年來研究的熱點，并逐漸被應用于臨床治療。Ball等報道，輸注體外擴增的供者來源的MSC(1.6106kg)能夠加快半相合移植后白細胞恢復，尤其是淋系的恢復，并促進移植物長期植入，減少了感染的發(fā)生。MacMillan等對15例兒童高危急性白血病患者行臍血造血干細胞移植，移植時同時輸注體外培養(yǎng)擴增的父母單倍型相合骨髓來源MSC(至少5106kg)，結(jié)果縮短了中性粒細胞及血小板植入時間，延長了生存時間。定義： 將人正?；蚧蛴?/p>

23、治療作用的基因通過一定的途徑導入機體靶細胞以糾正基因缺陷或發(fā)揮治療作用?；蛑委煹耐緩?主要有間接體內(nèi)( ex vivo ) 和體內(nèi)( in vivo) 兩種。 間接體內(nèi)法是先在體外將外源基因?qū)胼d體細胞, 然后將基因轉(zhuǎn)染后的細胞回輸給病人, 使攜有外源基因的載體細胞在體內(nèi)表達治療產(chǎn)物, 以達到治療的目的, 這是目前研究和應用較多的一種方法。 體內(nèi)法是將外源性基因通過肌肉注射、靜脈注射、器官內(nèi)灌注、皮下包埋等方法導入受體體內(nèi)有關的器官組織和細胞內(nèi), 但此法轉(zhuǎn)染率較低。基因治療的載體 選擇恰當?shù)霓D(zhuǎn)移方法或載體, 使目的基因靶向,可控并有效地表達, 是基因治療成功的關鍵。目前外源基因的轉(zhuǎn)移方法主要

24、有病毒法和非病毒法。反義核酸療法是應用反義核酸在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平阻斷某些異常基因的表達, 使腫瘤細胞進人正常分化軌道或誘導細胞凋亡。反義核酸有3種： 一類是人工合成的寡脫氧核昔酸（ODN）, 注射進人機體后以胞吞的方式進入細胞, 直接結(jié)合到DNA雙鏈的特定部位, 形成三聚體, 影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合, 使轉(zhuǎn)錄不能啟動; 同時ODN可以防止雙鏈解旋, 也進一步影響了轉(zhuǎn)錄。另一類是將特定的反義核酸連接到表達載體上(質(zhì)粒、病毒), 導人靶細胞后直接轉(zhuǎn)錄出反義RNA,與相應的mRNA形成雙鏈, 阻止蛋白翻譯。第三類是核酶, 一種具有催化活性的RNA分子, 與相應的mRNA結(jié)合后具有位點特異性的剪切作用, 從而

25、將mRNA降解。Spiller等構(gòu)建了MP:PO:MP嵌合型ODN, 嵌合型ODN特異性反義作用更強, 且更穩(wěn)定。由于反義核酸療法最大障礙在于細胞攝取率過低, 他們比較了3種CML細胞攝取ODN的方式發(fā)現(xiàn), 電穿孔, 鏈球菌溶血素-O穿透處理細胞能明顯增強細胞攝取率, 明顯抑制靶mRNA的水平;但是與不同脂質(zhì)連接的ODN的細胞攝取率無明顯提高。Skorski等給SCID小鼠注射CML急變的細胞, 然后分別給予等劑量針對bcr-abl、c-myc或bcr-abl+c-myc的ODN, 聯(lián)合用藥組雖未能治愈, 但疾病進展更易于控制, 提示針對多個癌基因的反義核酸療法可能會增加療效。Fabritis等利用反義核酸凈化后的骨髓對1例CML加速期患者進行自體移植。移植細胞體外用針對b2a2 mRNA的ODN