藥品技術(shù)評價講習(xí)班課件

1、藥品技術(shù)評價講習(xí)班（第一期）1介紹 主辦單位：國家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心 協(xié)辦單位：中國藥學(xué)會 舉辦日期：2004年4月24-25日主 題：化學(xué)藥品質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂及技術(shù)審評中常見問題的分析。 有8位專家代表各講習(xí)組從不同視角、不同層面闡述了質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。 現(xiàn)場收到問題咨詢399條，各位講者就有關(guān)質(zhì)量研究的相關(guān)問題回答了代表的提問。2主題與負(fù)責(zé)部門主要內(nèi)容主講主題：化學(xué)藥品質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂及技術(shù)審評中常見問題的分析。負(fù)責(zé)部門：審評二部、三部、四部藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草與修訂工作情況介紹周思源化學(xué)藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（原則）霍秀敏質(zhì)量研究

2、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂的關(guān)系陳震化學(xué)原料藥質(zhì)量研究中的常見問題與分析邵穎制劑質(zhì)量研究中的常見問題與分析陳海峰已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物注冊的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立呂東雜質(zhì)研究的規(guī)范性張哲峰有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)范性許真玉緩釋制劑的工藝和質(zhì)量研究黃斐答疑 講課人員及相關(guān)專業(yè)的各管理崗位人員3第一講：研究的全面性依賴于綜合考慮。第二講：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥學(xué)研究結(jié)果與醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的結(jié)晶，應(yīng)該能夠揭示藥品的質(zhì)量。第三、四講：申報資料中的問題及認(rèn)識上的根源，整體系統(tǒng)、關(guān)聯(lián)性考慮研究過程。第五講：已有標(biāo)準(zhǔn)的研究思路。第六、七講：兩個代表性的研究項目。第八講：來自有經(jīng)驗的研究者，比評價者考慮得更全面。4概述 一.SDA藥品

3、審評中心主任助理武志昂致詞：這次技術(shù)評價培訓(xùn)班就是一種交流與溝通的方式二. 審評四部部長左曉春主持發(fā)言：1.經(jīng)驗的交流與分享；2.體現(xiàn)技術(shù)審評的公開與開放；3.研發(fā)的系統(tǒng)化與科學(xué)化；4.這次培訓(xùn)也是一個交流的平臺。 制劑制備工藝 制劑處方工藝 質(zhì)量 可控 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料藥的制備工藝 結(jié)構(gòu)確證 穩(wěn)定性研究 5化學(xué)藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容一、前言二、確定質(zhì)量研究的內(nèi)容三、方法學(xué)研究四、質(zhì)量研究的階段性和延續(xù)性五、方法的再驗證6前言藥品技術(shù)評價的核心就是：安全、有效和質(zhì)量可控安全、有效是前提 質(zhì)量可控是保證安全、有效的物質(zhì)基礎(chǔ)；對質(zhì)量研究各個階段的實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總綜合分析，只有充分結(jié)合藥學(xué)研究的質(zhì)量研

4、究 71.質(zhì)量研究工作過于簡單，不夠深入，對制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能給予有效的支持；2.質(zhì)量研究的內(nèi)容不夠全面、且無針對性（未結(jié)合制備工藝和穩(wěn)定性研究結(jié)果），不能全面地反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況；3.機(jī)械地認(rèn)識質(zhì)量研究工作，照搬其他品種的模式或硬套指導(dǎo)原則，不能反映產(chǎn)品的個性化特點；4.方法學(xué)研究工作比較粗糙，很少考慮方法選擇地合理性（無不同方法的對比研究）及所用方法的互補(bǔ)性；5 方法的驗證工作比較盲目，對哪些試驗項目的方法需要驗證及驗證內(nèi)容的重點不十分清楚，往往漏掉重要的驗證內(nèi)容，使審評人員無法判斷方法的可行性；6.我國新藥申報分為申請臨床研究和申報生產(chǎn)兩個階段，研發(fā)者大多僅重視臨床前的質(zhì)量研究工作，而忽

5、視申報生產(chǎn)，以及工業(yè)化生產(chǎn)后因規(guī)模及其他變化導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量變化的質(zhì)量研究工作。研發(fā)工作中的共性問題8制訂科學(xué)合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提是要針對所研發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行全面、系統(tǒng)、深入的質(zhì)量研究工作。地位及關(guān)系：質(zhì)量研究是質(zhì)量控制研究的重要組成部分質(zhì)量控制研究包括：原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的處方工藝研究，產(chǎn)品的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以及穩(wěn)定性研究等整個藥學(xué)部分的研究。 （一）質(zhì)量研究目的9（二）質(zhì)量研究的地位及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系原料藥的制備工藝研究與質(zhì)量研究的關(guān)系原料藥的制備工藝研究可以為確定質(zhì)量研究的內(nèi)容提供信息，因為工藝本身直接提示了質(zhì)量研究應(yīng)關(guān)注的純度問題。起始原料、試劑、

6、溶劑和催化劑雜質(zhì)路線及反應(yīng)條件反應(yīng)中間體、異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量研究的結(jié)果可以驗證工藝的合理性和可行性10化合物結(jié)構(gòu)和質(zhì)量研究的關(guān)系化合物的結(jié)構(gòu)類型和結(jié)構(gòu)特征可以提示質(zhì)量研究的方法鑒別方法、檢查方法和含量測定等如特征官能團(tuán)、異構(gòu)體、晶型、結(jié)晶水的鑒別和檢查，還可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，分析可能的降解產(chǎn)物等。質(zhì)量研究的結(jié)果也可以驗證其結(jié)構(gòu)的正確性。如含水情況等。 （二）質(zhì)量研究的地位及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系11劑型、處方工藝和質(zhì)量研究的關(guān)系結(jié)合劑型的特點、給藥途徑和制備工藝確定透皮制劑釋放度脂質(zhì)體粒度、包封率、泄漏率和有機(jī)溶劑殘留口服固體制劑溶出度/釋放度注射劑pH、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等 （二）

7、質(zhì)量研究的地位及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系12質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究的關(guān)系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量研究工作的高度總結(jié)和概括，是控制產(chǎn)品質(zhì)量的直接措施，當(dāng)然質(zhì)量更取決于GMP，中的項目能靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，限度要依據(jù)安全性和有效性的研究結(jié)果確定。有些項目的限度還要參考穩(wěn)定性研究結(jié)果。質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)。（二）質(zhì)量研究的地位及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系13穩(wěn)定性研究和質(zhì)量研究的關(guān)系穩(wěn)定性研究可以提示質(zhì)量研究的內(nèi)容（二）質(zhì)量研究的地位及與藥學(xué)研究其它方面的關(guān)系14（三）本課程的預(yù)期目標(biāo) 質(zhì)量研究工作要緊緊圍繞產(chǎn)品、圍繞著試驗?zāi)康倪M(jìn)行，以“需要”和“滿足要求”為原則，既要避免“大而全”，又要避免“千篇

8、一律”。質(zhì)量研究工作貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)全過程，而不是研究一次，終身受用，要根據(jù)質(zhì)量變化情況進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和方法再驗證，強(qiáng)化該工作的一貫性。 最終目標(biāo)是提高研發(fā)水平，規(guī)范申報資料，減少發(fā)補(bǔ)。15二、確定質(zhì)量研究的主要內(nèi)容（一）、確定質(zhì)量研究的內(nèi)容需要考慮的幾個方面1、 所研制的產(chǎn)品特性2、 制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響3、 藥品的穩(wěn)定性4、 文獻(xiàn)資料161. 研制的產(chǎn)品特性 原料藥一般要考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；如單一光學(xué)異構(gòu)體藥物要進(jìn)行異構(gòu)體雜質(zhì)的研究、溶于水的成鹽藥物要進(jìn)行酸度研究等。制劑則要考慮不同劑型的特點、臨床用法，以及輔料對制劑安全性和有效性的影響；如口服固體制劑要進(jìn)行溶出度研究、

9、緩釋制劑要進(jìn)行釋放度研究、脂質(zhì)體要進(jìn)行粒度和包封率等研究，注射劑要進(jìn)行pH、無菌和熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）研究，眼用制劑中含有防腐劑、注射劑中含有抗氧劑或穩(wěn)定劑等也要進(jìn)行研究。 172. 制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 原料藥在合成過程中所用的起始原料及試劑、合成中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物、以及有機(jī)溶劑等對最終產(chǎn)品質(zhì)量有影響的內(nèi)容均要進(jìn)行研究。因制劑的輔料不同、工藝不同產(chǎn)生的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及降解產(chǎn)物等也應(yīng)進(jìn)行研究。同時還應(yīng)對生產(chǎn)規(guī)模的變化對產(chǎn)品質(zhì)量影響的內(nèi)容進(jìn)行研究（產(chǎn)生新的雜質(zhì)或/和原有雜質(zhì)量的增加等）。 183.藥品的穩(wěn)定性確定 質(zhì)量研究內(nèi)容時還應(yīng)考慮藥品穩(wěn)定性方面的特點，通常要考慮在儲存過程中質(zhì)量可

10、能的變化的情況。根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性的特點設(shè)置質(zhì)量研究的內(nèi)容，如晶型再儲存過程中發(fā)生變化，就要對晶型（具有晶型選擇性的藥物）進(jìn)行研究；頭孢類抗生素再儲存過程中易形成聚合物，就要對聚合物進(jìn)行研究；某些藥物在儲存過程中易發(fā)生降解，就要對降解產(chǎn)物進(jìn)行研究。 194.文獻(xiàn)資料 對仿制國外或國內(nèi)已上市的產(chǎn)品，還要參考有關(guān)的文獻(xiàn)資料，確定是否需要進(jìn)行質(zhì)量研究的內(nèi)容。20（二）、質(zhì)量研究用樣品的要求 采用多批（至少三批）進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。藥品臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品進(jìn)行。臨床期間應(yīng)對中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作。21（三）、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥的研究

11、應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。 221.性狀：1.1外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性1.2溶解度1.3熔點或熔距1.4旋光或比旋度1.5吸收系數(shù)等1.6其它：相對密度、凝點、餾程、折光率、粘度、碘值、酸值、皂化值、羥值等。 232.鑒別： 目的是確定被測物為目標(biāo)化合物。采用的方法應(yīng)具備專屬性、靈敏度、重復(fù)性好，操作簡便。2種以上，從不同角度來驗證目標(biāo)化合物。必要時對異構(gòu)體藥物要有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗（手性環(huán)境）。 243.檢查 3.1雜質(zhì)3.2有機(jī)溶劑殘留3.3晶型：因物質(zhì)的晶型不同，其物理化學(xué)性質(zhì)會有不同（如熔點、溶解度和穩(wěn)定性等）

12、，并可能對吸收有影響，進(jìn)而影響生物利用度；故應(yīng)對結(jié)晶藥物的晶型進(jìn)行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象。尤其對難溶性藥物，其晶型如果影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進(jìn)行晶型的研究。熔點、紅外吸收光譜、粉末X射線衍射、熱分析專屬性選擇有效晶型。3.4粒度：用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥安全性、有效性3.5溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度：前二者是控制不溶性雜質(zhì)和產(chǎn)色雜質(zhì)的有效方法3.6干燥失重和水分：原料藥常規(guī)區(qū)分結(jié)晶水和吸附水。3.7異構(gòu)體：順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，可能存在不同的藥效或活性3.8其它：根據(jù)研制產(chǎn)品的具體情況，以及工藝和儲存過程中發(fā)生的變化有針對性地設(shè)置檢查研究項目。如

13、聚合物的平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤帲o菌粉末直接分裝），必要時檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。 251.含量（效價）測定原料藥的主要指標(biāo)之一理化方法測定藥物含量含量測定生物或酶化學(xué)法效價測定 26原料藥質(zhì)量研究的重點內(nèi)容1安全性相關(guān)：有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、特殊雜質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留2有效性相關(guān)：晶型、粒度等27化學(xué)原料藥質(zhì)量研究中的常見問題與分析邵穎常見問題分析 研究項目不全未充分分析藥物的結(jié)構(gòu)特征：成鹽、旋光、聚合等未充分分析藥物的理化性質(zhì)：熔點、晶型、顏色、溶解度、水分等忽視了制備工藝中使用的有機(jī)溶媒或特殊試劑忽視了具體的制備工藝過程：特定工藝引入的雜質(zhì)、方法專

14、屬性未考慮藥物的用途與用法：注射用、長期使用的制劑原料28方法學(xué)研究不規(guī)范方法學(xué)選擇的依據(jù)不足 理論或文獻(xiàn)方法驗證不系統(tǒng) 專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等（有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留、含量）。內(nèi)容不全、重點不明、方法不科學(xué)。三、數(shù)據(jù)積累有限最好有放大的工藝參數(shù)研究29（四)、制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 結(jié)合制劑工藝、劑型，也包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。 鑒別：注意排除輔料干擾30檢查:除通則項目外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項目 口服片劑、膠囊溶出度、雜質(zhì)、脆碎度片劑緩釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑釋放度小劑量制劑含量均勻

15、度：10mg/5%;2mg/2%;25mg注射劑pH、溶液顏色、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等注射用粉末、凍干品干燥失重或水分大輸液重金屬、不溶性微粒31制劑質(zhì)量研究中的常見問題與分析陳海峰制劑質(zhì)量研究工作通常必須考慮輔料和工藝的影響，緊扣劑型特點常見問題1.項目不全：常規(guī)項目、理化性質(zhì)、工藝、穩(wěn)定性、臨床2.分析方法選擇不當(dāng)：原料藥的理化特征、處方忽略制劑本身的影響忽略了臨床應(yīng)用特點：溶出介質(zhì)忽略了穩(wěn)定性研究結(jié)果分析方法未能通過方法驗證3.方法學(xué)驗證不充分：輔料32三、方法學(xué)研究（一）方法的選擇1.方法選擇的一般原則 應(yīng)針對研究項目的目的選擇。依據(jù)：文獻(xiàn)、理論及試驗；盡量選擇不同原理的鑒別方法：化

16、學(xué)法、色譜法、光譜法方法之間的互補(bǔ)性； 常規(guī)項目參考藥典，鑒別項專屬性；檢查項專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度；含量專屬性和準(zhǔn)確度；有關(guān)物質(zhì)和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對比研究，擇優(yōu)選擇。332.常規(guī)項目建議參照現(xiàn)行藥典3. 針對所研制產(chǎn)品的試驗方法鑒別：明確反應(yīng)原理制劑的鑒別方法要求盡可能與原料同，但需注意：輔料可能的干擾、濃度低靈敏度溶出度：儀器校正、選擇方法、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)（水、鹽酸、緩沖液，脫氣）、取樣時間、取樣點等。UV盡量不用有毒、易揮發(fā)溶劑 34（二）方法的驗證1.方法的驗證目的：檢驗分析方法是否滿足要求2.原則：a.藥典方法；b.修訂方法；3.方法驗證的工作3.1確定需要驗證

17、的檢驗項目3.2驗證重點3.3具體內(nèi)容：專屬性、線性(0.997/0.98)、范圍（20）、準(zhǔn)確度回收率（1、2）、精密度(三個層次)、檢測限（2-3倍的信噪比）、定量限（10倍的信噪比）、耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性等。 35項目鑒別試驗雜質(zhì)限度試驗雜質(zhì)定量試驗含量測定準(zhǔn)確度-精密度-專屬性檢測限-定量限-線性-范圍-36四、質(zhì)量研究的階段性和延續(xù)性（一）臨床前：應(yīng)盡可能全面（二）臨床期間：放大積累、是否發(fā)生不良事件上市后：上市后標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)提高。 37五、方法的再驗證（一）必要性（二）原則（三）內(nèi)容1.變更原料藥的合成工藝（雜質(zhì)檢查方法的專屬性、含量測定方法的專屬性和準(zhǔn)確度）2. 變更制劑的處方（鑒別

18、、雜質(zhì)檢查和含量測定方法的專屬性、準(zhǔn)確度）3.改換制劑用原料藥的生產(chǎn)單位（雜質(zhì)檢查方法的專屬性、含量測定方法的專屬性和準(zhǔn)確度）4.改變分析方法（專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性和范圍）5.仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品（參考變更原料藥的合成工藝和變更制劑的處方進(jìn)行）38六、總結(jié) 一般性、針對性，兼顧文獻(xiàn)；方法互補(bǔ)，滿足要求并非每個都需要、嚴(yán)格（謹(jǐn)）充分貫穿研發(fā)生產(chǎn)全過程，支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂不斷完善，以實現(xiàn)對生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的有效控制 39質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂的關(guān)系陳震質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 檢測項目確定的一般原則：準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速適用性、重現(xiàn)性1 通用性、針對性，靈敏，能夠控制批間差異，達(dá)到對產(chǎn)品安全、有效、均一性和純度控制的要求。2 需要注意對當(dāng)前的研究結(jié)果、文獻(xiàn)資料的系統(tǒng)整理和分析，找出控制產(chǎn)品安全、有效、均一性和純度的關(guān)鍵點，以保證項目的全面性，避免遺漏重要的項目。3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和品種是一一對應(yīng)的，項目的設(shè)置應(yīng)充分考慮具體品種的特點，不能簡單地照搬照抄。4 原料和制劑之間的關(guān)聯(lián)5 項目取舍原則語言、格式規(guī)范起草說明：總結(jié)、注釋、執(zhí)行和修訂的參考標(biāo)準(zhǔn)品的研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的局限過程控制與終點控制40質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂（一） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性（二） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的必要性（三） 修訂內(nèi)