2022巨噬細(xì)胞腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展(全文)

1、巨噬細(xì)胞腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展（全文）前言腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（）是免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心，在腫瘤免疫逃避中起著至關(guān)重要的作用。因此，了解巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞之間的相互作用以及增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌治療的因素至關(guān)重要。在功能上是異質(zhì)性的，分為兩個(gè)主要亞群，和巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線，巨噬細(xì)胞還保持強(qiáng)大的抗原呈遞能力，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的反應(yīng)。相反，巨噬細(xì)胞在限制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用。因此，型的存在與促腫瘤活性相關(guān)，而型的存在與抗腫瘤活性相關(guān)?？傊钱a(chǎn)生免疫抑制性的關(guān)鍵，并且巨噬細(xì)胞與中的各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子之間的串?dāng)_起著不可替代的作用。了解巨噬細(xì)胞參與

2、腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制和相關(guān)靶向治療，有助于我們改善臨床方案，制定克服巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫耐受的潛在新策略。調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬的信號(hào)途徑是一種廣泛分布于正常細(xì)胞表面的免疫球蛋白，可通過抑制吞噬作用負(fù)調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，并參與介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡和免疫穩(wěn)態(tài)。其主要配體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白（）是一種在髓細(xì)胞膜上高表達(dá)的跨膜蛋白，其胞外區(qū)的末端可與結(jié)合，導(dǎo)致免疫受體酪氨酸抑制基序（）上的酪氨酸磷酸化，釋放“不要吃我”信號(hào)，從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的破壞。研究表明在多種腫瘤中高表達(dá)，如惡性血液腫瘤和肝細(xì)胞癌（），這也與不良預(yù)后相關(guān)。給予阻斷抗體或靶向滅活基因可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，

3、抗治療還可以改變中巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為抗腫瘤狀態(tài)。白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（）在大多數(shù)免疫細(xì)胞上表達(dá)，由細(xì)胞外樣區(qū)、跨膜區(qū)和含有的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。它與主要配體主要組織相容性復(fù)合體（）結(jié)合后可介導(dǎo)免疫細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控。是由鏈和微球蛋白（）形成的復(fù)合體，某些腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，其可與巨噬細(xì)胞上的結(jié)合以抑制吞噬作用，導(dǎo)致免疫監(jiān)視喪失。因此，在腫瘤細(xì)胞上正常或高表達(dá)的患者中，靶向軸的藥物可能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并與靶向軸的藥物發(fā)揮協(xié)同作用。，也稱為熱穩(wěn)定抗原，是一種高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇錨定，可與唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（）相互作用，以減少感染或肝損傷引起的先天免疫介導(dǎo)的有害炎癥

4、。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而高表達(dá)。與結(jié)合后，的可招募并激活含有結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶或，從而阻斷巨噬細(xì)胞吞噬所需的細(xì)胞骨架重排，觸發(fā)抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)?！安灰晕摇卑l(fā)出、和信號(hào)，所有這些信號(hào)都涉及基于的巨噬細(xì)胞信號(hào)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞耐藥癌細(xì)胞亞群的免疫選擇，使腫瘤細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞的監(jiān)視和清除。因此，掌握腫瘤細(xì)胞表達(dá)抗吞噬信號(hào)的機(jī)制可以更好地預(yù)測(cè)治療效果以及靶向治療。巨噬細(xì)胞參與免疫逃避的機(jī)制巨噬細(xì)胞參與形成抑制性髓系微環(huán)境中的各種介質(zhì)參與調(diào)節(jié)和單核細(xì)胞的募集，并通過不同的信號(hào)通路極化巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)免疫抑制髓系微環(huán)境的形成。此外，巨噬細(xì)胞、和樹突狀細(xì)胞之間的串?dāng)_進(jìn)一步形成免疫抑制髓系微環(huán)境。卵巢癌細(xì)胞高

5、表達(dá)和，有助于催化細(xì)胞外轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷可以招募單核細(xì)胞并誘導(dǎo)它們分化為分泌的。表達(dá)和，進(jìn)一步增加和的浸潤(rùn)，從而形成一種自我放大機(jī)制，促進(jìn)局部免疫逃逸。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（）也是免疫抑制髓系微環(huán)境的重要組成部分。與巨噬細(xì)胞一樣，中性粒細(xì)胞可以被描述為兩個(gè)亞群，和，表現(xiàn)出抗腫瘤活性，被認(rèn)為能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在乳腺癌模型中，分泌的誘導(dǎo)細(xì)胞釋放以調(diào)節(jié)的釋放并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集以刺激轉(zhuǎn)移，表明在腫瘤進(jìn)展中與密切相關(guān)。然而，和在腫瘤發(fā)生和免疫逃逸中的特異性相互作用機(jī)制尚不清楚。巨噬細(xì)胞影響細(xì)胞巨噬細(xì)胞和輔助性細(xì)胞之間存在相互調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞依賴和將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞，以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性細(xì)胞和細(xì)胞的抗腫瘤作用，

6、這被認(rèn)為是一種腫瘤免疫逃逸機(jī)制。而細(xì)胞通過改變巨噬細(xì)胞的極化方向影響腫瘤。細(xì)胞分泌以誘導(dǎo)極化，而細(xì)胞可分泌、和以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的生成。此外，表型和功能對(duì)免疫抑制性發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，巨噬細(xì)胞可以通過各種途徑影響的增殖、遷移和功能。首先，可分泌，促進(jìn)的增殖以及和的表達(dá)，抑制殺傷腫瘤細(xì)胞；其次，巨噬細(xì)胞過度表達(dá)，即上表達(dá)的的配體，以吸引進(jìn)入腫瘤區(qū)域；類似地，巨噬細(xì)胞分泌以誘導(dǎo)遷移到卵巢癌的腫瘤區(qū)域，抑制細(xì)胞免疫并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞與的相互作用是中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，可釋放大量細(xì)胞因子，合成和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，形成促瘤纖維微環(huán)境。可分泌、和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子，以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和分化。而可分

7、泌，以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并增加的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性。巨噬細(xì)胞通過軸介導(dǎo)免疫逃逸調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞上和細(xì)胞上的表達(dá)。在多種腫瘤組織中高表達(dá)，可被衍生的上調(diào)，并與腫瘤基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)。在中，在上的表達(dá)也受到許多因素的影響。軸在淋巴瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)過表達(dá)?？梢酝ㄟ^途徑上調(diào)上的，從而促進(jìn)乳腺癌的免疫逃避。同時(shí)，軸對(duì)巨噬細(xì)胞功能有著深刻的影響。上表達(dá)的增加可抑制其吞噬作用，并在結(jié)構(gòu)上作用于途徑，對(duì)巨噬細(xì)胞的增殖和活化起負(fù)調(diào)節(jié)作用。因此，阻斷也可直接影響巨噬細(xì)胞。阻斷劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎極化，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的活性，并與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑合作限制腫瘤擴(kuò)散。除了軸外，一些實(shí)

8、驗(yàn)結(jié)果表明還可以與其他免疫檢查點(diǎn)（如軸和軸）一起誘導(dǎo)免疫逃逸，但仍缺乏確切的證據(jù)。巨噬細(xì)胞與這些免疫檢查點(diǎn)在免疫逃逸中的相互作用值得進(jìn)一步研究。巨噬細(xì)胞有助于形成免疫無反應(yīng)部位免疫無應(yīng)答是腫瘤組織逃避免疫監(jiān)視的重要原因，巨噬細(xì)胞可能通過以下機(jī)制參與腫瘤組織的免疫豁免。首先，巨噬細(xì)胞可以通過聚集到腫瘤區(qū)域，沉積纖維膠原、透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白和其他物質(zhì)，并分泌賴氨酰氧化酶刺激型膠原交聯(lián)，從而形成物理屏障。其次，與腫瘤細(xì)胞類似，誘導(dǎo)的可表達(dá)并釋放活性可溶性，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，而可通過抗原交叉呈遞上調(diào)和，抑制細(xì)胞的活性，從而形成缺乏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的透明質(zhì)酸可與巨噬細(xì)胞表面的結(jié)合，

9、誘導(dǎo)遷移至腫瘤相關(guān)區(qū)域，并通過抑制的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向表型的分化，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視并“冷卻”免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞免疫治療的臨床進(jìn)展靶向越來越多的證據(jù)表明有助于化療耐藥性，以為靶點(diǎn)的單一療法或聯(lián)合化療的治療方法正在臨床前和臨床中進(jìn)行試驗(yàn)。被招募到中，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，用單克隆抗體或小分子化合物靶向軸的治療方法正在試驗(yàn)中。是一種靶向的單克隆抗體，在一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)（）中對(duì)名診斷為彌漫型巨細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行治療，所有患者均出現(xiàn)，名患者出現(xiàn)。此外，在治療的患者腫瘤活檢中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少，表明向的募集減少。靶向、和的酪氨酸激酶抑制劑通過使的表型去極化來阻斷腫瘤進(jìn)展。正在包括黑

10、色素瘤（、）、前列腺癌（）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（）患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其他抑制劑，如（）、（）、（）和（）也正在各種實(shí)體瘤患者中進(jìn)行測(cè)試。除了單藥治療外，針對(duì)或的抑制劑還與化療聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。例如，與紫杉醇聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者（）；與聯(lián)合用于乳腺癌患者的試驗(yàn)（）；與用于突變黑色素瘤患者（）；聯(lián)合用于晚期肉瘤患者（）等。此外，的靶向劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也在開發(fā)中。與或聯(lián)合用于實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)（）正在進(jìn)行中。還有與聯(lián)合用于各種腫瘤患者的期臨床試驗(yàn)（），與的聯(lián)合試驗(yàn)（），與（一種針對(duì)的單克隆抗體）的聯(lián)合試驗(yàn)（），與的聯(lián)合試驗(yàn)（），以及與使用的聯(lián)合試驗(yàn)（）。巨噬細(xì)胞直到年月，兩個(gè)基于策略的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得的批準(zhǔn)。第一個(gè)是來自的候選藥物，它用抗的治療復(fù)發(fā)難治性過度表達(dá)的腫瘤患者（期臨床試驗(yàn)）。另一個(gè)是的，它利用轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向間皮素的（包括），治療復(fù)發(fā)難治