多發(fā)性骨髓瘤以及漿細(xì)胞性疾病

1、關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤和漿細(xì)胞性疾病第1頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三多發(fā)性骨髓瘤 MM是一種播散性的惡性克隆增生性的漿細(xì)胞疾病，占全部血液腫瘤的8。2004年，僅在美國(guó)估計(jì)就會(huì)有15，270名新發(fā)病例被診斷，而11，070名美國(guó)人將死于該疾病，且每100，000人口的MM發(fā)病率（男性占5.3，女性占3.5）和死亡率（男性3.7，女性2.5）在過(guò)去十年基本沒(méi)有變化。 第2頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三流行病學(xué)性別 男性比女性更易患該?。?.4：1.0）；年齡 雖然研究報(bào)道的中位發(fā)病年齡大概為60歲，但根據(jù)大多數(shù)腫瘤登記數(shù)來(lái)看，目前的中位發(fā)病年齡

2、是71歲；種族 每100，000人的年發(fā)病率在白種男性占6.4，白種女性占4.1，而在黑種人，每100，000人的發(fā)病率則分別倍增到12.7和10.0。這種種族差異還不能被社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)或環(huán)境因素所解釋，推測(cè)起來(lái)大概歸因于未知的基因方面的因素； 第3頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三地理分布 MM沒(méi)有明確的地理分布狀態(tài)，在歐洲北部地區(qū)有高發(fā)病率報(bào)道，如英國(guó)、瑞典、愛(ài)爾蘭。而法國(guó)、德國(guó)、澳大利亞和斯諾文尼亞則屬于低發(fā)病率地區(qū)。該病在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率最低，而發(fā)達(dá)國(guó)家的高發(fā)率可能由于這些國(guó)家對(duì)更高生活質(zhì)量的要求而作的較多次數(shù)的醫(yī)療檢測(cè)有關(guān)。生存狀況 對(duì)所有接受常規(guī)治療的病人的5年

3、生存期大概為2530，年齡超過(guò)65歲的患者的5年生存期（2025）低于那些不超過(guò)65歲的患者（3035）。 第4頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三病因?qū)W及危險(xiǎn)因素 沒(méi)有證實(shí)有關(guān)MM發(fā)病的預(yù)知因素存在環(huán)境 提出了一些有可能導(dǎo)致發(fā)病的因素：包括放射線的暴露（放射學(xué)者及制鐳工人），職業(yè)的暴露（農(nóng)業(yè)、化工、冶金、橡膠種植、造紙廠工人及皮革工人），化學(xué)的暴露（甲醛、表氯醇、染發(fā)、油漆飛沫、石棉）。但沒(méi)有一個(gè)因素證實(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且它們都與其負(fù)面影響相矛盾。關(guān)于日本原子彈爆炸后的幸存者均增加了MM發(fā)生危險(xiǎn)的最初報(bào)道也被隨后更長(zhǎng)的調(diào)研所否定。病毒 在對(duì)一組數(shù)量有限患者的初步報(bào)道中稱

4、，在這些病人的樹突狀細(xì)胞中可以檢測(cè)到一種人類皰疹病毒（HHV8）的存在。但是，一些調(diào)查人員的遠(yuǎn)期評(píng)估否定了這種結(jié)論，而且MM患者也沒(méi)有抵抗這些病毒的免疫反應(yīng)。 第5頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三細(xì)胞遺傳學(xué) 中期細(xì)胞遺傳的變異，所觀察的1520的病人中特別是發(fā)現(xiàn)13q的缺失或13號(hào)染色體單倍體，這顯示對(duì)MM的預(yù)后有推斷意義。在細(xì)胞間期用原位雜交熒光染色法以特殊探針去檢測(cè)Rb1基因的純合子缺失，使這種有效的推斷預(yù)后因素的檢測(cè)率提高了2倍（3050），13q單條染色體丟失常預(yù)示著不良生存期，原位雜交熒光染色研究的其他方面發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不良預(yù)后的因素包括：17q13缺失及11q異

5、常（變異），多次報(bào)道免疫球蛋白在14q32的重鏈基因包括染色體4及16的易位。基因因素 雖然MM不是一種遺傳性疾病，但已經(jīng)有很多發(fā)生在同一家族的MM病例報(bào)道，然而一項(xiàng)研究表明在患MM或其他惡性血液病、腫瘤的患者的親屬中，沒(méi)有發(fā)病率明顯升高的跡象。 第6頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三意義未明的單克隆球蛋白?。∕GUS）MGUS病人發(fā)展成骨髓瘤、巨球蛋白血癥或淀粉樣變的機(jī)率是每年1。在MM細(xì)胞和它們的骨髓微環(huán)境之間以及細(xì)胞外基質(zhì)和骨髓基質(zhì)細(xì)（BMSCs）之間的內(nèi)在聯(lián)系使MM細(xì)胞得以存活、生長(zhǎng)、移居和抵抗常規(guī)化療產(chǎn)生的apoptosis。這些效應(yīng)一部分地通過(guò)支持調(diào)節(jié)信號(hào)進(jìn)

6、行調(diào)節(jié)，一部分受各種細(xì)胞因子，如：IL6、VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、IGF1（胰島素樣生長(zhǎng)因子）和IL21的調(diào)節(jié)。這些分子信號(hào)通過(guò)ras/rafMAPK途徑來(lái)促進(jìn)增生，但P13K/AKt途徑產(chǎn)生細(xì)胞生存和藥物抵抗信號(hào)。對(duì)這些內(nèi)在聯(lián)系以及分子調(diào)節(jié)機(jī)制的深入了解使我們得以評(píng)估新的治療方法以直接作用于MM細(xì)胞和BM微環(huán)境。 第7頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三臨床特征 MM的臨床表現(xiàn)多種多樣，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)MM的診斷包括溶骨性損害、貧血、氮質(zhì)血癥、高鈣血癥和反復(fù)感染。大約30患者沒(méi)有明顯癥狀且是在偶然體檢時(shí)被診斷的。 第8頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，

7、星期三骨破壞癥 骨痛，尤其是椎骨或肋骨的壓縮性骨折最普遍。在已診斷的70的病人有溶骨表現(xiàn)，這是由于骨髓微環(huán)境內(nèi)產(chǎn)生的破骨細(xì)胞激活因子導(dǎo)致破骨細(xì)胞的迅速增生，而并非是骨髓瘤細(xì)胞直接侵蝕骨質(zhì)。這些激活因子有IL1B、TNF、IL6及新發(fā)現(xiàn)的因子，如破骨蛋白，TNF相關(guān)活動(dòng)因子（TRANCE）及其核因子KappaB配體的受體催化劑。最新發(fā)現(xiàn)的DKK1被看作是MM細(xì)胞抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)的一種可溶性因子。 第9頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三貧血 在已診斷的60病人中，這種貧血表現(xiàn)為一種正細(xì)胞正色素性貧血。造成貧血的主要原因是骨髓中漿細(xì)胞惡性增生浸潤(rùn)而抑制了紅細(xì)胞的生成，伴有或不

8、伴有腎功能損害者也可以有促紅素不足，這可加重貧血。 第10頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三高鈣血癥 在新診斷的病例中，隨著骨質(zhì)進(jìn)行性破壞，20的病人有高鈣血癥（Ca11.5mg/dl），且隨病情長(zhǎng)期遷延可加重。如果骨髓瘤患者有惡心、乏力、煩躁、多尿或便秘時(shí)，應(yīng)考慮高鈣血癥，這提示腫瘤的高負(fù)荷，應(yīng)當(dāng)積極處理。 第11頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三腎功能不全 大約20的病人存在腎功能不全，而且另外20的患者會(huì)在疾病后期出現(xiàn)腎功能不全，腎功能不全的最常見(jiàn)的原因是本周氏蛋白在遠(yuǎn)端小管的沉積，但高鈣血癥、脫水及高尿酸血癥均會(huì)起作用。少見(jiàn)的是，淀粉樣變

9、、輕鏈沉積病、服用非甾體類抗炎藥控制疼痛及鈣鹽結(jié)石也可導(dǎo)致腎功不全。近來(lái)，更多地運(yùn)用雙磷酸鹽治療已應(yīng)用于腎功不全。 第12頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三感染 許多骨髓瘤患者可發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)菌感染，過(guò)去，革蘭陽(yáng)性菌（肺炎鏈球菌，葡萄球菌）和流感病毒是最常見(jiàn)的病原體，但是現(xiàn)在更多的是革蘭陰性菌的感染，骨髓瘤患者對(duì)細(xì)菌易感性的增加導(dǎo)致機(jī)體防御機(jī)制的損傷，如出現(xiàn)高球蛋白血癥、粒細(xì)胞減少癥和細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫的降低。 第13頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三表一：惡性漿細(xì)胞疾病常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查特征 多發(fā)性骨髓瘤骨髓漿細(xì)胞10單克隆免疫球蛋白峰3.0g/dl（單克

10、隆之外的）其他多克隆免疫球蛋白水平降低存在尿本周氏蛋白溶骨性損害或彌漫性破骨損傷冒煙性骨髓瘤同MM但沒(méi)有癥狀：HGB10.5g/dl單克隆免疫球蛋白峰4.5g/dl正常血清鈣和血肌酐無(wú)溶骨性損害 孤立的骨漿細(xì)胞瘤（SPB）漿細(xì)胞瘤導(dǎo)致的孤立的骨損害頭骨、椎骨、骨盆的骨質(zhì)測(cè)量及MRI檢查正常骨髓漿細(xì)胞正常增生無(wú)貧血、高鈣血癥及腎?。▎慰寺≈獾模┒嗫寺∶庖咔虻鞍姿奖３终?意義未明單克隆球蛋白病（MGUS）單克隆免疫球蛋白峰3.0g/dl骨髓漿細(xì)胞數(shù)15），這些細(xì)胞普遍表達(dá)CD138、CD38及cIg，而不表達(dá)CD5、CD20及sIg，但是正常漿細(xì)胞可以表達(dá)CD19，惡性漿細(xì)胞失去表達(dá)CD19

11、的能力，這可能與Pax5基因表達(dá)缺失有關(guān)。CD10通常不表達(dá)，但有時(shí)在疾病進(jìn)展時(shí)可見(jiàn)，單克隆Ig可以通過(guò)免疫性過(guò)氧化物酶染色、抗體而證實(shí)。漿細(xì)胞瘤的BM形態(tài)可能是局灶性的，所以，當(dāng)骨穿錯(cuò)過(guò)局部漿細(xì)胞聚集處時(shí)，漿細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是正常的，所以放射成像可以很好的顯現(xiàn)它們或者對(duì)這些部位直接骨穿抽吸。 第19頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三單克隆蛋白 不同類型的單克隆蛋白產(chǎn)生有IgG（60%）、IgA（20）、IgD（2）、IgE（0.1%）或/輕鏈僅占18。雙克隆免疫球蛋白升高在患者骨髓瘤蛋白中發(fā)生幾率1，而且10g/dl 0.6（低） 血鈣12mg/dl（正常） X線示正常骨

12、質(zhì)或孤立的骨漿細(xì)胞瘤 低水平M蛋白生成率： IgG5g/dl IgA3g/dl 本周氏蛋白4g/24hII 介于I期或II期之間 0.6-1.2（中）III HGB1.2（高） 血鈣12mg/dl X 線示進(jìn)展的溶骨性損害 高水平M蛋白生成率： IgG7g/dl IgA5g/dl 本周氏蛋白12g/24h 亞期 標(biāo)準(zhǔn) A 正常腎功能（血肌酐2.0mg/dl）B 異常腎功能（血肌酐2.0mg/dl） 第22頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三預(yù)后 細(xì)胞生成異常 染色體異常，特別是13號(hào)染色體部分（13q）或全部缺失，且有關(guān)的亞二倍體與經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療和大劑量化療之后的不良生存期

13、有關(guān)，主要的染色體易位包括11q13、6q21和16q23。多種分析結(jié)果顯示這些染色體異常是影響預(yù)后的最重要的因素。 第23頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三2M 血2M水平很重要，并且是一種很方便的了解預(yù)后的指標(biāo)。在細(xì)胞異常生成方面的研究還沒(méi)有開展時(shí)，2M一直是各種分析中的最重要的預(yù)后指標(biāo)。由于2M由腎臟分泌，故在腎功不全患者中可觀察到大量的2M，在這種情況下，對(duì)于提高2M測(cè)評(píng)價(jià)值的解釋就存在疑慮。 第24頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三LDH 高水平LDH也與漿細(xì)胞增多性疾病、髓外漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞白血病、亞二倍染色體漿細(xì)胞，耐藥和短生存期有

14、關(guān)。 其他預(yù)后因素 預(yù)示短生存期的因素包括CRP的升高、亞二倍體DNA、高漿細(xì)胞指數(shù)、漿母細(xì)胞組織學(xué)及普通cALLA（急性淋巴細(xì)胞白血病抗原）的表達(dá)。具有亞二倍體DNA的患者也對(duì)化療不太敏感。 第25頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三治療緩解標(biāo)準(zhǔn) 因?yàn)椴煌臋C(jī)構(gòu)對(duì)MM病人的治療緩解標(biāo)準(zhǔn)不同，所以過(guò)去很難對(duì)緩解率進(jìn)行比較。在緩解病人中，本周氏蛋白比血M蛋白減少得快，這是因?yàn)槟I對(duì)輕鏈的快速分解代謝造成的。 第26頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三 部分緩解標(biāo)準(zhǔn)：血M蛋白減少50尿本周氏蛋白減少90 完全緩解標(biāo)準(zhǔn)：以免疫定象法檢測(cè)尿本周氏蛋白及血M蛋白

15、消失骨髓中無(wú)單克隆漿細(xì)胞 第27頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三治療 隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)及其微環(huán)境和它們的內(nèi)部潛在聯(lián)系理解的積極深入，幫助我們可以確認(rèn)單一目標(biāo)以此進(jìn)行合理的介入治療以提高療效。MM的療效在過(guò)去30年來(lái)經(jīng)常規(guī)化療還沒(méi)有得到任何提高與改進(jìn)，只有510的MM患者生存期超過(guò)10年，但要治愈還是很困難的。 第28頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三新診斷的病人化 療 地塞米松/反應(yīng)停 反應(yīng)停在新治患者最初治療中已經(jīng)單用或與地米聯(lián)用。單用時(shí)，36的病人發(fā)生緩解（異常蛋白減少了50），而當(dāng)與地米聯(lián)用時(shí)，緩解率更高（在兩項(xiàng)研究中分別達(dá)到了72和64

16、），包括一項(xiàng)研究中的完全緩解率達(dá)16。研究結(jié)果優(yōu)于那些單用地米及運(yùn)用VAD方案（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地米）者。這種聯(lián)用不會(huì)損傷干細(xì)胞而且可以使足夠數(shù)量的干細(xì)胞聚集。但在聯(lián)合用藥時(shí)觀察到發(fā)生血栓的事件呈確定增長(zhǎng)，這促使預(yù)防性給藥coumadin或低分子肝素。 第29頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三表三：多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)建議治療方案 疾病情況及患者狀況 治療方案 新治 大劑量治療候選藥（一線）地塞米松 40mg d1-4,9-12,17-20，每35天一療程或者每?jī)芍艿膁1-4用地米/反應(yīng)停 地米用法如上加反應(yīng)停200mg/dVAD 長(zhǎng)春新堿(0.5mg/d靜點(diǎn))阿霉素(1

17、0mg/m2/d靜點(diǎn))連續(xù)給藥4 天，同時(shí)聯(lián)合地米(40mg)d1-4,9-12,17-20，每35天一療程在誘導(dǎo)治療后緊接著予大劑量馬法蘭和干細(xì)胞移植（SCT） 大劑量治療非候選藥（二線）以上方法或MP 馬法蘭(8mg/m2/d po)+強(qiáng)的松(100mg/d po)在d1-4，每45周一療程復(fù)發(fā)型骨髓瘤對(duì)地米/反應(yīng)停耐藥 Bortezomib(萬(wàn)珂) 烷化劑聯(lián)合使用 大劑量馬法蘭及干細(xì)胞移植（SCT）對(duì)VAD或地米耐藥 地米/反應(yīng)停 烷化劑聯(lián)合使用（MP，VBMCP） 環(huán)磷酰胺/足葉乙甙（etoposide）細(xì)胞毒藥物 DCEP或EDAP 大劑量馬法蘭及干細(xì)胞移植 新藥：Revimid（臨

18、床試驗(yàn)中）和三氧化二砷（Trisenox） 第30頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三VAD方案 不會(huì)損傷造血干細(xì)胞及削弱干細(xì)胞聚集（表三）。這種方案用于新治患者可達(dá)55緩解率，這與整個(gè)生存期使用MP方案相比沒(méi)有提高，但VAD緩解比MP起效迅速，這種快速緩解速度對(duì)有高鈣血癥、腎功不全或嚴(yán)重骨痛患者有好處。對(duì)腎功不全者無(wú)需調(diào)整用藥劑量，但自從地米/反應(yīng)停的作為一線用藥，這種聯(lián)合運(yùn)用已因其靜點(diǎn)給藥的不便及伴隨的毒性而減少。 第31頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三地塞米松 地米單獨(dú)應(yīng)用于脊髓壓縮性損傷而需要行脊椎放射療法或脊椎壓縮性骨折急需輻照的病人。這種放射療法可以避免嚴(yán)重的脊髓抑制。 第32頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)39分，星期三MP 馬法蘭與強(qiáng)的松的聯(lián)合運(yùn)用已經(jīng)歷經(jīng)30年，而其他各種烷化劑的聯(lián)用還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其效果優(yōu)于MP。之后的一項(xiàng)研究對(duì)公開的18例隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)對(duì)比MP與其他聯(lián)合方案，發(fā)現(xiàn)兩者可以達(dá)到相同的效果。未證實(shí)聯(lián)合化療組在生存期上的優(yōu)勢(shì)，也未能證實(shí)高?；颊吣軓穆?lián)合化療中受益（表三）。大概40的病人對(duì)MP可緩解，其中中位緩解期為8個(gè)月，總中位生存期為3年。馬法蘭和其他烷化劑會(huì)損傷骨髓干細(xì)胞，影響動(dòng)員足夠數(shù)量干細(xì)胞以應(yīng)對(duì)大劑量化療的能力。對(duì)烷化劑