安卓與克賽的差別課件

1、知己知彼，百戰(zhàn)不殆安卓臨床研究詳解知己知彼，百戰(zhàn)不殆安卓臨床研究詳解安卓 簡介安卓通過與AT III結(jié)合作用于Xa因子，屬于間接Xa因子抑制劑。安卓為Xa因子抑制劑，對(duì)IIa因子沒有作用，因此對(duì)接觸性血栓無效，不適用于透析、沖管等。魚精蛋白對(duì)安卓無效，目前為止，安卓過量時(shí)尚沒有藥物能夠拮抗其作用。安卓為固定規(guī)格 (2.5mg/0.5ml)。無論在ACS還是VTE領(lǐng)域，用法均為固定劑量2.5mg/d。對(duì)于極端體重、高齡、腎功能不全等患者，缺乏劑量調(diào)整。AT：抗凝血酶IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑Xa普通肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉普通肝素依諾肝素安卓 簡介安卓通過與AT III結(jié)

2、合作用于Xa因子，屬于間安卓適應(yīng)癥目前在中國獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：骨科VTE預(yù)防無指征進(jìn)行緊急（120min）侵入性治療（PCI）的UA/NSTEMI患者的治療使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治療的STEMI患者的治療安卓的研發(fā)史2001：安卓被批準(zhǔn)用于骨科大手術(shù)后的VTE預(yù)防2004：賽諾菲公司將速碧林與安卓打包轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克2007：安卓被FDA批準(zhǔn)用于ACS2008：安卓在中國上市安卓適應(yīng)癥目前在中國獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：STEMISTEMIOASIS 6簡介The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 隨訪率達(dá)99.7%溶栓治療, 直

3、接PCI 或未實(shí)施再灌注隨機(jī)化第一層無普通肝素 使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達(dá)肝癸鈉 s.c. 2.5 mg qd/8天*安慰劑8 天*普通肝素 i.v. 24-48 h磺達(dá)肝癸鈉s.c. 2.5 mg qd/8天*12,092 STEMI 患者41個(gè)國家參加，中國入組1488例患者?N=2822N=2835N=3212N=3216?OASIS 6簡介The OASIS-6 Trial Gro與常規(guī)治療相比，安卓顯著減少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天數(shù)累積風(fēng)險(xiǎn)0.00.020.040

4、.060.080.100.12036912151821242730 常規(guī)治療磺達(dá)肝癸鈉P=0.00814%?對(duì)照組為UFH或安慰劑，而實(shí)際臨床工作中，STEMI患者幾乎不可能只使用安慰劑權(quán)威指南中，STEMI患者均應(yīng)接受抗凝治療與常規(guī)治療相比，安卓顯著減少STEMI患者第30天的死亡/再30天時(shí)，安卓與普通肝素相比無任何獲益在PCI患者中甚至有增加事件的趨勢對(duì)照組安卓第一層與安慰劑比較396/2835 (14.0%)317/2822 (11.2%)21%第二層與UFH比較281/3216 ( 8.7%)268/3212 ( 8.3%)P=NS普通肝素(1898例)安卓(1890例)PCI患者死

5、亡再梗97例 (5.1%)115例 (6.1%)20% P0.19死亡74例 (3.9%)85例 (4.5%)16% P0.36安卓組導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高 (0 vs 22; p5g/dl（輸血每個(gè)單位相當(dāng)于1g/dl）大出血： 致死性出血、顱內(nèi)出血、腹膜后出血、眼底出血、需手術(shù)干預(yù)止血、輸血2個(gè)單位、Hb下降3g/dl*PCI患者中，對(duì)照組為UFH安卓并未降低出血風(fēng)險(xiǎn)在PCI患者中，甚至有增加出血的趨勢對(duì)正確解讀OASIS-6OASIS-6不是安卓與克賽頭對(duì)頭的研究OASIS-6的研究設(shè)計(jì)中，對(duì)照組為UFH或安慰劑，并非常規(guī)治療。與普通肝素相比，安卓無任何獲益，且導(dǎo)管內(nèi)血栓和血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升

6、高。安卓并未減少STEMI患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。PCI患者中，安卓不僅無獲益，甚至有增加血栓事件和出血的趨勢。OASIS-6的原文結(jié)論：STEMI患者中，特別是不打算進(jìn)行PCI治療的患者中，磺達(dá)肝癸鈉顯著降低死亡和再梗，且不增加出血與卒中。安卓的適應(yīng)癥：溶栓或初始不接受其它形式再灌注治療的STEMI患者的治療未獲得PCI中的適應(yīng)癥而在實(shí)際臨床工作中，STEMI患者PCI的比例接近90。正確解讀OASIS-6OASIS-6不是安卓與克賽頭對(duì)頭的研克賽在STEMI患者中的優(yōu)勢Extract TIMI-25被高潤霖院士夸獎(jiǎng)為“設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究”Extract TIMI-25的對(duì)照組均為根據(jù)體重計(jì)算劑量

7、的UFH對(duì)特殊患者(老年、腎功能不全患者)， Extract TIMI-25進(jìn)行了劑量調(diào)整，充分考慮到真實(shí)世界的實(shí)際情況主要終點(diǎn)：依諾肝素與普通肝素組相比，30天時(shí)死亡/MI的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)到17PCI亞組結(jié)果：依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低死亡和心梗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23PCI亞組中，依諾肝素不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且顯著降低了卒中的發(fā)生率克賽在STEMI患者中的優(yōu)勢Extract TIMI-25被UA/NSTEMIUA/NSTEMI追加UFH 100U/kg1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.

8、e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76OASIS-5研究設(shè)計(jì)根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃 磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg s.c. qd最長8天隨機(jī)化依諾肝素1 mg/kg s.c. bid2-8 天阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制劑 20,078例 UA/NSTEMI 患者41個(gè)國家參加，中國入組340例患者不追加用藥無GP IIb/IIIa追加UFH 65U/kg不追加用藥有GP IIb/IIIa追加5mg追加2.5mg無GP IIb/IIIa追加2.5mg不追加用藥有GP IIb/IIIa末次用藥6h末次用藥6h追加U

9、FH 100U/kg1. Michelangelo O磺達(dá)肝癸鈉: 5.8% (579 事件)依諾肝素: 5.7% (573 事件)第9天死亡/心肌梗塞/RI 時(shí)間事件曲線天累積 風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13p=0.007 非劣效主要終點(diǎn): 死亡/心肌梗塞/RI第9天療效：磺達(dá)肝癸鈉不優(yōu)于依諾肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76磺達(dá)肝癸鈉: 5.8% (579 事件)第9天死亡/心肌梗塞安全性終點(diǎn)磺達(dá)肝癸

10、鈉顯著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P6h末次用藥8小時(shí)才追加。指南中也推薦為812小時(shí)才需追加依諾肝素。 交替使用抗凝藥物已經(jīng)被證實(shí)會(huì)增加出血危險(xiǎn)。（SYNERGY Trial)OASIS-5 依諾肝素組出血增加的原因“PCI術(shù)前，最后一0.00.40.81.21.62.002468101214161820Time (hours)1 mg / kg SQ

11、Anti-Xa (IU/ml)Collet et al. Circulation 2001;103:658-663依諾肝素的藥代動(dòng)力學(xué): 穩(wěn)態(tài)“治療” 劑量間隔 安全導(dǎo)管間隔0.3 mg/kg enox IV Bolus 1.00.00.40.81.21.62.002468101214130天時(shí)磺達(dá)肝癸鈉組的導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率顯著高于依諾肝素組磺達(dá)肝癸鈉增加了PCI患者導(dǎo)管內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)安卓的適應(yīng)癥：用于無指征進(jìn)行緊急PCI的UA/NSTEMI患者的治療30天時(shí)磺達(dá)肝癸鈉組的導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率顯著高于依諾肝素組磺達(dá)安卓的應(yīng)對(duì)與OASIS-8研究為了彌補(bǔ)OASIS-5研究中導(dǎo)管內(nèi)血栓的問題，需要采用

12、“PCI術(shù)中安卓聯(lián)合使用UFH”的用藥方式，從而進(jìn)行了FUTURA/OASIS-8研究。OASIS-8研究是在UA/NSTEMI患者中，比較安卓聯(lián)用高劑量UFH和低劑量UFH，圍PCI期出血和血管通路并發(fā)癥的發(fā)生率的研究。OASIS-8的結(jié)果不能用于STEMI患者中。OASIS-8只是兩種不同劑量UFH的比較，不是安卓與克賽頭對(duì)頭的比較。安卓與克賽的對(duì)比，仍只有OASIS-5一個(gè)研究的結(jié)論。安卓的應(yīng)對(duì)與OASIS-8研究為了彌補(bǔ)OASIS-5研究中導(dǎo)真實(shí)世界的應(yīng)用真實(shí)世界的應(yīng)用大型登記研究的結(jié)果National Cardiovascular Data Registry Acute Corona

13、ry Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines這項(xiàng)大型臨床研究包括了72699例NSTEMI和48943例STEMI患者?！坝捎诨沁_(dá)肝癸鈉的應(yīng)用太少，這部分患者未納入統(tǒng)計(jì)”STEMI為163例(0.3)，NSTEMI為287例(0.4)登記研究的結(jié)果更接近真實(shí)世界J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:1166 77大型登記研究的結(jié)果National Cardiovascul真實(shí)世界中，LMWH的出血風(fēng)險(xiǎn)與未抗凝接近，明顯低于UFH安卓的疑問：在未使用抗凝藥物的患

14、者中，CRUSADE評(píng)分最低的組也有2.8的大出血，為何安卓的臨床研究只有1.5左右的大出血？臨床研究與真實(shí)世界應(yīng)用的脫節(jié)真實(shí)世界中，LMWH的出血風(fēng)險(xiǎn)與未抗凝接近，明顯低于UFH安正確理解指南推薦ACC/AHA指南克賽安卓2009 STEMI/PCI合并指南溶栓治療IAIBPCI治療IBIC（聯(lián)用UFH）IIIC（單用）2011 UA/NSTEMI指南介入治療IAIB保守治療IAIBESC指南克賽安卓2008 STEMI指南直接PCIIII B溶栓治療I AIIa B保守治療I BI B正確理解指南推薦ACC/AHA指南克賽安卓2009 STEM應(yīng)對(duì)安卓策略總結(jié)安卓不適用于PCI患者，在其說明書中也沒有PCI的適應(yīng)癥。安卓在STEMI患者的療效和安全性均較差。OASIS-5的研究設(shè)計(jì)對(duì)克賽不合理，因此造成克賽組在UA/NSTEMI患者中的大出血風(fēng)險(xiǎn)升高,并造成該研究出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于克賽既往研究。安卓為純Xa因子抑制劑，無抗IIa因子作用，故對(duì)接觸性血栓無效，不適用于透析、沖管等，導(dǎo)管內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)也因此增高。安卓過量，目前沒有任何藥物能夠拮抗其作用。且半衰期長，過量的影響持續(xù)時(shí)間長。安卓的用法為固定劑量2.5mg/d。對(duì)于極端體重、高齡、腎功能不全等患者，缺乏劑量調(diào)整，易帶來風(fēng)險(xiǎn)。安卓尚缺乏真實(shí)世界應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。應(yīng)對(duì)安卓策略總結(jié)