免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件

1、第十二章 B細胞介導的體液免疫應答概念： 外來抗原進入機體后，誘導抗原特異性抗體產(chǎn)生的過程稱為體液免疫應答(humoral immunity) 。成熟的初始B細胞離開骨髓進入外周循環(huán)，若遭遇特異性抗原，則發(fā)生活化、增殖，并分化成漿細胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。 B細胞應答的過程隨刺激機體的抗原種類不同而各異。在TD抗原刺激下，B細胞應答依賴Th細胞輔助（通常為Th2細胞）；在TI抗原刺激下，B細胞可直接產(chǎn)生應答。參與細胞： 抗體產(chǎn)生細胞：B1, B2； 多數(shù)情況下需要Th細胞輔助。發(fā)生部位：淋巴結、脾臟、粘膜下淋巴組織。第十二章 B細胞介導的體液免疫應答概念：免疫學-12第十

2、二章-B細胞介導的體液免疫課件免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件體液免疫應答的基本過程14-01.SWF體液免疫應答的基本過程14-01.SWFTI抗原和TD抗原TI Antigen and TD AntigenTI 抗原：不依賴Th細胞即產(chǎn)生抗體 ；TI1：高濃度時，同時與BCR和絲裂原受體結合；TI2：適當間隔、高度重復的B細胞表位，造成BCR交聯(lián)。TD抗原：產(chǎn)生抗體時，依賴Th細胞幫助。 TI抗原和TD抗原TI Antigen and TD An1212CD40/CD40LB1 細胞B2 細胞Th細胞TI-1 抗原TD 抗原 TI

3、 與 TD 抗 原CD41212CD40/CD40LB1 細胞B2 細胞Th細胞TI免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件一、B細胞應答的誘導1. 特異性B細胞對TD抗原的識別 B細胞針對TD抗原的應答需抗原特異性T細胞輔助 （1）BCR識別抗原的特點 與TCR不同，BCR分子可變區(qū)識別天然抗原表位，無需APC對抗原的處理和遞呈，亦無MHC限制性。雖然抗原特異性B細胞與Th細胞識別所識別的表位不同，但二者需識別同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。第一節(jié)B細胞對TD抗原的應答一、B細胞應答的誘導第一節(jié)B細胞對TD抗原的應答B(yǎng)CR識別抗原對B細胞激活的生物學意義： BCR特異性結合抗原，

4、向B細胞內傳遞抗原刺激信號，啟動細胞激活的第一信號； BCR特異性結合抗原，通過內化作用將其攝入胞內，并將抗原降解為肽段，形成抗原肽-MHC-類分子復合物，供抗原特異性Th細胞識別，由此獲得Th細胞輔助。BCR識別抗原對B細胞激活的生物學意義：（2）B細胞和Th細胞的聯(lián)合識別 Th細胞輔助B細胞產(chǎn)生體液免疫應答的前題是：Th細胞所識別的抗原肽須來自被B細胞識別并內化和提呈的抗原，亦即二者須同時識別同一抗原的B細胞表位和T細胞表位，此現(xiàn)象被稱為“聯(lián)合識別”。（2）B細胞和Th細胞的聯(lián)合識別2. Th細胞對B細胞應答的輔助作用 B細胞針對TD抗原產(chǎn)生免疫應答依賴特異性T細胞輔助 （1）特異性T細胞

5、活化 APC攝取抗原后遷移至外周淋巴組織的T細胞區(qū)，向特異性T細胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。 （2）B細胞與Th細胞間相互作用 Th細胞通過識別B細胞表面特異性抗原肽-MHC，被誘導表達某些膜分子和細胞因子，如CD40L、IL-4，增強兩種細胞間性互作用，促進B細胞增殖。2. Th細胞對B細胞應答的輔助作用二、 特異性B細胞的活化、增殖 B細胞活化也需要雙信號的刺激，也需要細胞因子的參與 1. B細胞活化的雙信號 （1）B細胞激活的第一信號 BCR與特異性抗原表位結合，啟動第一信號，并由Ig/Ig將信號傳入B細胞內。 由CD21、CD19和CD18組成B細胞表面共受體，參與第一信號的形成

6、。補體受體CD21與附著于抗原（或抗原-抗體復合體）的C3d結合，而BCR與抗原結合，借此介導BCR供受體復合物與BCR交聯(lián)，增強BCR識別抗原的信號轉導。二、 特異性B細胞的活化、增殖B淋巴細胞活化過程的信號轉導過程14-02.SWFB淋巴細胞活化過程的信號轉導過程14-02.SWF （2）B細胞激活的共刺激信號（第二信號） B細胞激活依賴Th細胞輔助，通過B細胞與Th細胞間的相互作用，B細胞獲得活化必需的共刺激信號。效應Th細胞識別B細胞遞呈的特異性抗原，誘導表達多種膜分子，其中最重要者為CD40L。Th細胞表面CD40L可與B細胞表面CD40結合，向B細胞提供共刺激信號，促進B細胞進入增

7、殖周期；上調B細胞表達B7分子，以增強B細胞對Th細胞的激活作用；促進生發(fā)中心發(fā)育及抗體類別轉換。 （2）B細胞激活的共刺激信號（第二信號）活性封閉B細胞活化的雙信號模型沒有Th細胞的幫助IFN-g , IL-4, IL-5第2信號ThCD40/CD40LIL-4, 5 et alBCR /抗原B第1信號第1信號B活性封閉B細胞活化的雙信號模型沒有ThIFN-g , IL-B細胞活化信號的產(chǎn)生14-03.SWFB細胞活化信號的產(chǎn)生14-03.SWF 2細胞因子參與B細胞活化與增殖 活化B細胞表面-多種細胞因子受體，接受Th細胞分泌細胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促進B細胞活化；Th細胞的

8、IL-2、IL-4和IL-5促進B細胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等促進B細胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞。 Th細胞分泌非特異性細胞因子僅選擇性作用于與Th細胞接觸的特異性B細胞，機制為：Th細胞骨架系統(tǒng)和分泌裝置向細胞接觸部位發(fā)生極化；Th和B細胞接觸處也形成免疫突觸，使Th細胞所分泌的細胞因子被限制在狹小空間；活化的B細胞高表達相應細胞因子受體，可接受細胞因子刺激。 2細胞因子參與B細胞活化與增殖巨噬細胞分泌的IL-1和Th2細胞分泌的IL-4等細胞因子也參與B細胞活化，誘導B細胞依次表達IL-2R及其他細胞因子受體，與Th細胞分泌的相應細胞因子發(fā)生反應。細胞因子的參與是B細胞充分活化和

9、增殖的必要條件。巨噬細胞分泌的IL-1和Th2細胞分泌的IL-4等細胞因子也參與B細胞活化的輔助分子14-04.SWF參與B細胞活化的輔助分子14-04.SWF BBCRTCR外來抗原MHCIITh細胞因子CD40LTh細胞輔助B活化Th cells help to activate B cellsCD40 BBCRTCR外來抗原MHCIITh細胞因子CD40L3活化B細胞的轉歸 一部分活化的B細胞遷移至淋巴組織髓質，繼續(xù)增殖、分化為漿細胞(pIasma ceII，PC)(多在2周內凋亡)，通過產(chǎn)生特異性抗體而發(fā)揮即刻防御作用； 另一部分活化的B細胞遷移至附近的B細胞區(qū)(即初級淋巴濾泡)，繼續(xù)

10、增殖并形成生發(fā)中心(次級淋巴濾泡)，在初次應答后期、慢性感染或再次感染中發(fā)揮作用。3活化B細胞的轉歸 三、活化的B細胞在生發(fā)中心的分化與成熟 1. 生發(fā)中心的形成 生發(fā)中心為B細胞提供適合分化、發(fā)育的微環(huán)境：生發(fā)中心的FDC（濾泡DC）表達Fc受體和補體受體，可將抗原和免疫復合物長期滯留于其表面，持續(xù)向B細胞提供抗原信號；B細胞作為APC，可維持Th細胞活化，后者表達CD40L并分泌多種細胞因子，又可以輔助B細胞增殖、分化和成熟。三、活化的B細胞在生發(fā)中心的分化與成熟2. B細胞分化和成熟的機制 B細胞在生發(fā)中心內與DC、Th細胞發(fā)生復雜的相互作，經(jīng)歷克隆增殖、抗體可變區(qū)的體細胞高頻突變、抗原

11、受體編輯、抗體類別轉換、抗體親和力成熟及陽性選擇等過程，最終分化為抗體親和力成熟的漿細胞和長壽命記憶性B細胞。2. B細胞分化和成熟的機制免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件3. 生發(fā)中心發(fā)育成熟B細胞的轉歸 B細胞在生發(fā)中心經(jīng)歷上述增殖、突變過程，可分化為兩類細胞： （1）漿細胞（plasma cell，PC）：可高效合成、分泌抗體，成為長時間、持續(xù)性提供高親和力抗體的來源。 （2）記憶性B細胞(memory B cell) ： 生發(fā)中心的部分B細胞可分化為記憶性B細胞,參與淋巴細胞再循環(huán)。3. 生發(fā)中心發(fā)育成熟B細胞的轉歸免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件B細胞活化、

12、增殖和分化B細胞活化、增殖和分化第二節(jié)初次應答和再次應答產(chǎn)生抗體的特征初次應答：機體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對較長的潛伏期后產(chǎn)生抗體，在血清中出現(xiàn)含量較低、持續(xù)時間較短、以IgM為主、親和力較低的抗體。再次應答：初次應答后，當抗體下降并恢復正常時，再用相同的抗原進行免疫，則抗體產(chǎn)生的潛伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，以IgG為主、抗體的親和力較高，也叫回憶應答。第二節(jié)初次應答和再次應答產(chǎn)生抗體的特征初次應答：機體初次一、初次免疫應答產(chǎn)生抗體的特征 機體初次接觸適量Ag刺激，需7-10天出現(xiàn)血清Ab。特點：潛伏期長（12周），Ab產(chǎn)生慢 IgM為主 親和力低 產(chǎn)量低

13、，維持時間短二、再次免疫應答產(chǎn)生抗體的特征 初次應答后，數(shù)日至數(shù)年，機體再次接觸相同Ag所出現(xiàn)的抗體應答。一特異性回憶反應特點：潛伏期短（23天），Ab產(chǎn)生快 IgG為主，親和力高 產(chǎn)量高，維持時間長一、初次免疫應答產(chǎn)生抗體的特征 免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件免疫學-12第十二章-B細胞介導的體液免疫課件ABCDE初 次 與 再 次 體 液 免 疫 應 答抗C抗體抗C抗體Bm細胞Bm細胞A初 次 與 再 次 體 液 免 疫 應 答抗C抗體抗C抗體抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律14-05.SWF抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律14-05.SWFTh B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1

14、APCThThBCD40L CD40分泌細胞因子ThBBBTh 細胞活化、增殖B 細胞擴增漿細胞BCR抗原TD抗原誘導體液免疫應答的過程Bm CD28Th B7MHC-II 此類抗原（如細菌莢膜多糖）含高密度重復性表位，可與成熟的特異性B細胞BCR廣泛交聯(lián)。主要包含細菌多糖、脂多糖。 特點：不易降解、激活初始B細胞無需T細胞輔助。根據(jù)激活B細胞方式的不同，可將TI抗原分為TI-1和TI-2。TI-1型抗原： 含有兩種分子結構，即特異性抗原決定基部分和B細胞有絲分裂原兩部分，其中第一部分同BCR結合產(chǎn)生B細胞活化的第一信號，第二部分同B細胞上的絲裂原受體結合提供第二信號；TI-2型抗原： 表面具

15、有眾多重復排列的相同抗原決定基，沒有有絲分裂原部分，但它在體內不易降解，因此呈線性排列的結構可同BCR持久交聯(lián)并長期提供B細胞的活化信號，最終使B細胞活化。第三節(jié)、B細胞對TI抗原的應答 此類抗原（如細菌莢膜多糖）含高密度重復性表LPS LPS 受體多效價抗原TI-1 和 TI-2 抗 原 TI-1 抗原 TI-2 抗原 信號轉導 信號轉導B 細胞LPS LPS 受體多效價抗原TI-1 和 TI-B細胞對TI-1抗原的識別 TI-1抗原(thymus independent antigen 1) 亦稱B細胞絲裂原，可直接誘導B細胞增殖，其作用機制為： (1)高劑量TI-l：可非特異性激活多克隆

16、B細胞。如LPS，可與LPS結合蛋白結合，然后與B細胞表面CD14結合，繼而啟動TLR4信號轉導通路，導致B細胞活化。 (2)低劑量TI-1抗原：僅激活表達特異性BCR的B細胞，因為僅此類B細胞可從低濃度抗原中競爭性結合到足夠量抗原，從而被激活 。B細胞對TI-1抗原的識別B細胞對TI-2抗原的識別 TI-2抗原(thymus independent antigen 2) (如細菌莢膜多糖)含高密度重復性表位，可與抗原特異性B細胞的BCR廣泛交聯(lián)，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信號延長和持續(xù)，但過度交聯(lián)可使成熟B細胞產(chǎn)生耐受。機體B細胞對TI-2抗原產(chǎn)生應答的意義為： 許多常見胞外細菌被

17、莢膜多糖包被，從而抵御吞噬細胞的吞噬和殺傷。針對TI-2抗原的抗體可包被抗原，調理吞噬細胞對病原體的吞噬作用，從而有利于巨噬細胞攝取、處理抗原，并將抗原提呈給特異性T細胞。B細胞對TI-2抗原的識別第四節(jié) B細胞應答的效應B細胞應答的主要效應分子為特異性抗體，它可通過多種機制發(fā)揮免疫效應，以清除非己抗原。 1. 中和作用 （1）中和毒素 具有此中和作用的抗體稱為中和抗體。 （2）中和病原體 2. 免疫調理作用 IgG、IgA抗體借助其Fab段與病原體結合，借助其Fc段與吞噬細胞表面FcR結合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體，此效應即抗體介導的調理作用。第四節(jié) B細胞應答的效應B細胞應答的主要效應分子為特異性 3. 激活補體 IgG和IgM類抗體與抗原結合形成免疫復合物，可通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，從而發(fā)揮補體介導的殺菌、溶菌作用。 補體激活所產(chǎn)生的C3b結合在病原體表面，可與吞噬細胞表面C3bR結合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體，此為補體介導的調理作用。 4. 抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC） 抗體IgG的Fab段與抗原結合，F(xiàn)c段與NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞的FcRIII結合，介導效應細胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細胞，此為ADCC作用。 5. 分泌型Ig