大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件

1、免疫耐受Immunological ToleranceTolerance refers to anantigen induced specificunresponsiveness免疫耐受Immunological ToleranceTol概 論免疫耐受 指機(jī)體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài)（或稱為負(fù)免疫應(yīng)答），表現(xiàn)為當(dāng)再次接觸同一種抗原時(shí)，不發(fā)生可查見的反應(yīng)，但對(duì)其他抗原仍保持正常免疫應(yīng)答。天然免疫耐受；獲得性免疫耐受概 論免疫耐受 指機(jī)體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特免疫耐受是機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象免疫耐受具有免疫特異性自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生

2、概 論免疫耐受是機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象概 論免疫耐受的一般特點(diǎn)抗原特異性：免疫學(xué)特異性的，是由于抗原特異的T細(xì)胞或（及）B細(xì)胞被排斥、滅活或抑制所致誘導(dǎo)性：未成熟的淋巴細(xì)胞在誘導(dǎo)耐受性上比成熟淋巴細(xì)胞容易得多轉(zhuǎn)移性：耐受T、B細(xì)胞可轉(zhuǎn)移給非耐受個(gè)體，使其獲得耐受性非遺傳性：不可遺傳，必須接觸抗原獲得免疫耐受的一般特點(diǎn)抗原特異性：免疫學(xué)特異性的，是由于抗原特異免疫耐受和免疫抑制的區(qū)別免疫耐受和免疫抑制的區(qū)別第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期自身或外來的抗原刺激不成熟的T、B細(xì)胞形成免疫耐受出生后對(duì)相同抗原不引起應(yīng)答第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期自身或外來的抗原刺激不一、胚胎

3、期及新生期接觸抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受1.胚胎期嵌合體形成中的免疫耐受Owen的觀察 于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象異卵雙生的牛紅細(xì)胞嵌合體1.胚胎期嵌合體形成中的免疫耐受Owen的觀察 于194Medawar等實(shí)驗(yàn)證實(shí)且揭示當(dāng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段，人工可誘導(dǎo)其對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生耐受2.在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受Medawar等實(shí)驗(yàn)證實(shí)且揭示當(dāng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段，在胚胎發(fā)育期，不成熟的自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，會(huì)被克隆清除，形成對(duì)自身抗原的耐受在胚胎發(fā)育期，不成熟的自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，會(huì)被克二、后天

4、接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受不適宜的抗原量，特殊的抗原表位及抗原表位的變異，均會(huì)導(dǎo)致免疫耐受T細(xì)胞活化缺乏第二信號(hào)；缺乏生長(zhǎng)及分化因子，使T細(xì)胞克隆不能擴(kuò)增，可導(dǎo)致免疫耐受胚胎期未被清除的自身應(yīng)答細(xì)胞以免疫耐受狀態(tài)，存在于末梢淋巴組織中二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受不適宜的抗原量，特殊的抗原表位（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量High and low dose toleranceHigh and low dose tolerance（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量過低，不足以激活T細(xì)胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Tr細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受抗原劑量（一）抗原因素與免疫

5、耐受抗原劑量過低，不足以激活T細(xì)胞低帶耐低帶與高帶耐受主要特征比較低帶耐受高帶耐受參與細(xì)胞T細(xì)胞T、B細(xì)胞產(chǎn)生速度快慢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短抗 原TD抗原任何抗原低帶與高帶耐受主要特征比較低帶耐受高帶耐受參與細(xì)胞T細(xì)胞T、T細(xì)胞：易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，發(fā)生快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月數(shù)年）B細(xì)胞：所需抗原劑量較大，發(fā)生緩慢，耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）T、B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)T細(xì)胞：B細(xì)胞：T、B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)2.抗原類型及劑型蛋白單體不能被APC細(xì)胞提呈T細(xì)胞不被活化B細(xì)胞不產(chǎn)生抗體 蛋白聚體，情況正好相反B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)致耐原大分子、顆粒性、蛋白質(zhì)的復(fù)合物免疫原2.抗原類型及劑

6、型蛋白不能被APCT細(xì)胞B細(xì)胞不 蛋白聚體不同劑量TD和TI抗原刺激后產(chǎn)生的免疫耐受TD抗原低劑量TI抗原高劑量低劑量高劑量T、B細(xì)胞產(chǎn)生耐受T細(xì)胞產(chǎn)生耐受B細(xì)胞產(chǎn)生耐受T、B細(xì)胞均無耐受不同劑量TD和TI抗原刺激后產(chǎn)生的免疫耐受TD抗原低劑量TI3.抗原免疫途徑靜脈輸注/口服抗原易導(dǎo)致全身耐受5.抗原表位特點(diǎn)抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導(dǎo)或抑制免疫應(yīng)答4.抗原持續(xù)存在3.抗原免疫途徑靜脈輸注/口服抗原易導(dǎo)致全身耐受5.抗原表位 6.抗原變異與免疫耐受因變異而產(chǎn)生模擬抗原，能與特異應(yīng)答的T及B細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合，卻不能產(chǎn)生使細(xì)胞活化的第一信號(hào)，使細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài) 6.抗原變異與免

7、疫耐受因變異而產(chǎn)生模擬抗原，能與特異應(yīng)答（二）機(jī)體因素與免疫耐受 機(jī)體發(fā)育程度和年齡 胚胎期、新生期、成年期 動(dòng)物的種屬和品系 大、小鼠，有蹄類、靈長(zhǎng)類 免疫抑制措施的影響 免疫抑制狀態(tài) （二）機(jī)體因素與免疫耐受 機(jī)體發(fā)育程度和年齡Factors affecting tolerancerole of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge, aggregated, c

8、omplex molecules, properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble, aggregate-free, simple small molecules, not processedOral or, sometimes, intravenousVery large or very small doseFactors affecting toleranceroFactors affecting tolerancethe role of hostFactors that affect responseF

9、avor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cellsFully differentiated; memory T & B cellsOlder, immuno-logically matureNewborn (mice), immuno-logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortexFactors affecting tolera

10、nceth第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制中樞耐受 在胚胎期及在T、B細(xì)胞發(fā)育過程中，遇自身抗原形成的耐受外周耐受 T、B免疫功能細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制中樞耐受一、中樞耐受T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致克隆消除減少出生后自身免疫病的發(fā)生一、中樞耐受T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間LSCLymphocyte stem cellsthymusperipheryBone marrowTThTcCD4+ CD8+TCRCD3TCR CD3TCR CD3CD4+CD8+Positive selectionNega

11、tive selectionT cells binding weakly to MHCT cells not binding to MHCT cells bind strongly to MHC/self AgapoptosisCentral tolerance : positive/negative selectionLSCLymphocyte stem cellsthymus大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件克隆清除及免疫忽視克隆無能及不活化免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用細(xì)胞因子的作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答二、外周耐受

12、克隆清除及免疫忽視二、外周耐受對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T、B細(xì)胞克隆，存在于外周淋巴器官及組織中，有機(jī)會(huì)接觸自身抗原。如T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗原具有高親和力，且這種組織特異自身抗原濃度高者，則經(jīng)APC提呈，致此類T細(xì)胞克隆清除（deletion）（一）克隆清除及免疫忽視對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T、B細(xì)胞克隆，存在于外周淋巴（一）克隆清除及免疫忽視如T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗原的親和力低，或這類自身抗原濃度很低，不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞，這種相應(yīng)組織特異自身抗原與自身反應(yīng)性T細(xì)胞并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的狀態(tài)稱免疫忽視（immunological i

13、gnorance）抗原濃度低，抗原性弱；TCR親和力低APC不提呈某些自身抗原；生理屏障（一）克隆清除及免疫忽視如T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）MBP特異性TCR基因MBP +弗氏佐劑活化APCMBP-TCRT細(xì)胞效應(yīng)Th1活化穿過血腦屏障，作用于MBP細(xì)胞，導(dǎo)致EAE初始T細(xì)胞不能進(jìn)入血腦屏障，小鼠正常外周MBP量少實(shí)驗(yàn)證實(shí)低濃度自身抗原導(dǎo)致的免疫忽視實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）MBP特異性MBP +活化雖然自身反應(yīng)性的成熟的T、B細(xì)胞克隆未被清除，但處于不活化狀態(tài)，從而不能對(duì)相應(yīng)的特異性抗原產(chǎn)生免疫正應(yīng)答，發(fā)揮相應(yīng)的免疫效應(yīng)，稱為克隆無能及不活化

14、。（二）克隆無能及不活化雖然自身反應(yīng)性的成熟的T、B細(xì)胞克隆未被清除，但處于不活化狀（二）克隆無能及不活化imDC提呈自身抗原組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)凋亡克隆清除缺乏第二信號(hào)（二）克隆無能及不活化imDC提呈自身抗原導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)“克隆無能”的淋巴細(xì)胞克隆細(xì)胞凋亡克隆排除多數(shù)一些存活適當(dāng)條件（IL-2）免疫應(yīng)答自身免疫病“克隆無能”的淋巴細(xì)胞克隆細(xì)胞凋亡克隆排除多數(shù)一些存活適當(dāng)條Clonal anergy in B cellsClonal anergy in B cellsClonal anergy in B cells自身抗原濃度適宜時(shí)，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th不

15、活化，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈無能狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起自身免疫病Clonal anergy in B cells自身抗原濃度Clonal anergy in B cells大量TI-2Ag與BCR廣泛交聯(lián)時(shí)，可封閉BCR，使細(xì)胞處于“凍結(jié)”狀態(tài)，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受性Clonal anergy in B cells大量TI-2（三）免疫抑制細(xì)胞的作用免疫耐受小鼠淋巴細(xì)胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植存活如除去耐受小鼠血液中淋巴細(xì)胞再轉(zhuǎn)輸，則沒有免疫耐受發(fā)生（三）免疫抑制細(xì)胞的作用免疫耐受淋巴細(xì)胞正常另一取皮膚移植存（四）細(xì)胞因子的作用T細(xì)胞：IL-7B細(xì)胞：BAFF對(duì)自身抗原低應(yīng)答

16、的淋巴細(xì)胞在細(xì)胞因子的作用下得以存活，有限增殖，維持末梢淋巴細(xì)胞庫(kù)容（四）細(xì)胞因子的作用T細(xì)胞：IL-7對(duì)自身抗原低應(yīng)答的淋巴細(xì)（五）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷，會(huì)破壞免疫耐受，致自身免疫病CTLA-4、PD-1、Lyn、PTEN（五）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷，會(huì)破壞（六）免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤生理屏障抑制性細(xì)胞因子及負(fù)調(diào)控分子（六）免疫隔離部位的抗原免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤生理第三節(jié) 免疫耐受與醫(yī)學(xué)建立免疫耐受防止器官移植的排斥反應(yīng)自身免疫病和超敏反應(yīng)的防治控制母胎耐受，防止免疫性自然流產(chǎn)的

17、發(fā)生降低機(jī)體的反應(yīng)性，使免疫原成為耐受原第三節(jié) 免疫耐受與醫(yī)學(xué)建立免疫耐受防止器官移植的排斥反應(yīng)第三節(jié) 免疫耐受與醫(yī)學(xué)口服免疫原，建立全身耐受靜脈注射抗原，建立全身耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受脫敏治療，防止IgE抗體產(chǎn)生防止感染誘導(dǎo)產(chǎn)生特異拮抗性免疫細(xì)胞，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的攻擊自身抗原肽拮抗劑的使用建立免疫耐受第三節(jié) 免疫耐受與醫(yī)學(xué)口服免疫原，建立全身耐受建立免疫耐受大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件改變抗原的提呈；增加抗原與免疫細(xì)胞的機(jī)會(huì)；增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞的活化；去除抑制因素打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，治療腫瘤； 打破免疫耐受：重新喚起機(jī)體對(duì)

18、持續(xù)感染病原的應(yīng)答，治療慢性感染。改變抗原的提呈；打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤患者的治療細(xì)胞因子及其抗體的合理使用多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子抗免疫抑制分子即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療打破免疫耐受免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤患者的治療打破免疫耐受免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 指機(jī)體在免疫應(yīng)答過程中控制免疫細(xì)胞的活化或抑制，免疫細(xì)胞與分子之間協(xié)同或拮抗，以及免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)的作用，使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。 免疫調(diào)節(jié)是機(jī)體本身對(duì)免疫應(yīng)答過程作出的生理性調(diào)控免疫調(diào)節(jié) 指機(jī)體在免疫應(yīng)答過程中控制

19、免疫細(xì)胞的活化或抑制免疫應(yīng)答質(zhì)的調(diào)控 免疫應(yīng)答類型的調(diào)控 （細(xì)胞免疫或體液免疫） 免疫應(yīng)答和免疫耐受之間的調(diào)控免疫應(yīng)答量的調(diào)控 免疫效應(yīng)的放大 免疫應(yīng)答的反饋性抑制免疫應(yīng)答質(zhì)的調(diào)控抗原識(shí)別階段免疫調(diào)節(jié)機(jī)制貫穿免疫應(yīng)答全過程APCB細(xì)胞補(bǔ)充APC對(duì)低濃度抗原提呈的不足Ag-Ab-C3b結(jié)合CR1，促進(jìn)APC的提呈能力抗體封閉抗原與BCR結(jié)合抗原識(shí)別階段免疫調(diào)節(jié)機(jī)制貫穿免疫應(yīng)答全過程APCB細(xì)胞補(bǔ)充A活化、增殖和分化階段輔助受體促進(jìn)活化信號(hào)的傳導(dǎo)共信號(hào)分子調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化、增殖、分化活化、增殖和分化階段輔助受體促進(jìn)活化信號(hào)的傳導(dǎo)共信號(hào)分子調(diào)節(jié)效應(yīng)階段細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型Fas分子誘導(dǎo)的活化死亡效

20、應(yīng)階段細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型Fas分子誘導(dǎo)的活化死亡基因水平分子水平細(xì)胞水平獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)整體和群體水平基因水平第一節(jié) 分子水平的免疫調(diào)節(jié)一、PTK參與的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 和PTP的負(fù)反饋調(diào)節(jié)第一節(jié) 分子水平的免疫調(diào)節(jié)一、PTK參與的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫細(xì)胞受體參與的調(diào)節(jié)作用通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)，其中涉及蛋白質(zhì)磷酸化和脫磷酸化，分別由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 蛋白質(zhì)中能夠發(fā)生磷酸化的氨基酸殘基主要有：酪氨酸和蘇氨酸/絲氨酸 蛋白酪氨酸激酶（PTK） 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫細(xì)胞受體參與的 2. 大量的PTK和PTP是游

21、離于胞漿中的，經(jīng)由受體分子傳遞的信號(hào)要借助PTK和PTP在各種底物上發(fā)揮作用，它們必須先被招募到胞膜內(nèi)側(cè)，并靠近受體跨膜分子的胞內(nèi)段 2. 大量的PTK和PTP是游離于胞漿中的，經(jīng)由受兩種結(jié)構(gòu) 一類序列特定的氨基酸基序 在受體分子胞內(nèi)段上 SH2結(jié)構(gòu)域 在被招募的酶或信號(hào)分子上ITAMITIM兩種結(jié)構(gòu)ITAMITIM（二）免疫細(xì)胞存在兩類功能相反的受體1激活性受體 ITAMYxxL/Vx（7-11）YxxL/V YxxL/V中的酪氨酸在PTK的作用下發(fā)生磷酸化，被帶有SH2結(jié)構(gòu)域的其它PTK（ZAP-70）和信號(hào)分子所識(shí)別，后者被招募并進(jìn)一步活化，啟動(dòng)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （二）免疫細(xì)胞存在兩類功能相

22、反的受體1激活性受體 Y2 抑制性受體 ITIMI/VxYxxL 帶有SH2結(jié)構(gòu)域的PTP對(duì)ITIM中發(fā)生磷酸化的Y進(jìn)行識(shí)別，PTP被招募并進(jìn)一步活化，由PTK參與的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被截?cái)唷?2 抑制性受體 （三）抑制性受體通過PTP阻斷激活信號(hào)的胞內(nèi)傳遞 抑制性受體要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，需要和激活性受體同時(shí)被配體分子所交聯(lián)（三）抑制性受體通過PTP阻斷激活信號(hào)的胞內(nèi)傳遞 抑制性受體激活性受體 ITAM 招募PTK 啟動(dòng)激活信號(hào)的傳遞 抑制性受體 ITIM 招募PTP 抑制激活信號(hào)的傳遞激活性受體 ITAM 招募PTK二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體 T細(xì)胞：CTLA-4、PD-1 B細(xì)胞：FcR-

23、B 殺傷細(xì)胞： NK 、CTL KIR、CD94/NKG2A 肥大細(xì)胞： FcR-B二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體 免疫細(xì)胞 激活性受體抑制性受體B細(xì)胞BCR FcR-B,CD22,CD72T細(xì)胞TCR、CD28 CTLA-4,PD-1,KIRNK細(xì)胞NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A肥大細(xì)胞FcR FcR-B,gp49B1T細(xì)胞 V9V2TCR CD94/NKG2A免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體免疫細(xì)胞 激活性受體抑制性受體B細(xì)胞BCR 第二節(jié) 細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié) 一、 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞 (Treg) （一）自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞 （二）適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞第二節(jié) 細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié) 一

24、、 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞 (免疫調(diào)節(jié)是維持免疫平衡的關(guān)鍵Th1/Th2/Th17細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用(IL-2, IL-10, TGF-b) 淋巴細(xì)胞(活化)狀態(tài)的自身調(diào)節(jié)機(jī)制 (ITIM, LAIRE, AICD) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用專職調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用 Regulatory T cells 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)是維持免疫平衡的關(guān)鍵 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ Tregs （督查細(xì)胞） 主動(dòng)維持自身免疫耐受的專職細(xì)胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ 2022/10/11經(jīng)典實(shí)驗(yàn) -

25、1主動(dòng)維持免疫耐受的專職調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞2022/10/10經(jīng)典實(shí)驗(yàn) - 1主動(dòng)維持免疫耐受的專職調(diào)2022/10/11Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/10/10Anti-CD25-PEBefore d2022/10/11Normal mouseCD4+ T cells eliminated CD25+ cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets a

26、drenal glands ovaries testes經(jīng)典實(shí)驗(yàn) - 22022/10/10Normal mouseCD4+ T 2022/10/112022/10/102022/10/11 CD4+CD25+ Tregs: A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10% of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expressio

27、n of CD4 and CD25 on surface, FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25- T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022/10/10 CD4+CD25+ Tregs: 2022/10/11調(diào)節(jié)抗原特異性免疫應(yīng)答抑制天然免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制病毒特異性免疫應(yīng)答（HIV為例）抑制各種自身免疫性疾?。≧A，MS等） The “miracle” CD4+CD25+ Tregs:2022/10

28、/10調(diào)節(jié)抗原特異性免疫應(yīng)答The “mira2022/10/11Naturally occurring Tregs: CD4+CD25+Foxp3+表達(dá)基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS, SOCS, SLAP, Foxp3CD2, CD4,OX40, CD25, CD122, GITR, Ly6, GIR,Thy-q1, Galectin, Neuropilin-1, CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-42022/10/10Naturally occurring 2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Periph

29、eral Lymphocyte Repertoire在CD25+ Treg 細(xì)胞之前的免疫學(xué)理論ImmunizationCD4BAbsCD8Th1, Th2, Th3CTL2022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假說-CD25Treg+-CD25+, 109ImmunizationCD4BCD82022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11IPEXImmune deficiency/dysregulat

30、ionPolyendocrinopathyEnteropathy (Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2022/10/10IPEXImmune defici2022/10/11IPEX Outside (Clinical Findings) First described in 1982 by Powell et al. as a syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. Neonatal onset diab

31、etes mellitus Hypothyroidism Enteritis (diarrhea/villous atrophy) Hemolytic anemia & thrombocytopenia. Dermatitis Dermatitis (eczema) Death by 1-2 years of age2022/10/10IPEX Outside (Clin2022/10/11Skin Disease in IPEX2022/10/10Skin Disease in IPEX2022/10/11IPEX Inside (Autopsy Findings)Pancreas: isl

32、ets of Langerhans absent with lymphocytic infiltratesIntestine: villous atrophy withlyphocytic infiltratesLiver: CholangitisSpleen: enlarged Lymph nodes: Follicular hyperplasia Thyroid: Lymphocytic infiltrates Lungs: Consolidation/Inflammation Thymus: Atrophy(inflammatory diseases similar to that se

33、en in mice deficient in CD4+CD25+ Treg cells).2022/10/10IPEX Inside (Autop2022/10/11CD25FOXP3IPEX Normal2022/10/10CD25FOXP3IPEX 2022/10/11FOXP3 Mutations Zn - finger FKH (DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel2

34、51EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2022/10/10FOXP3 Mutations Zn -Treg抑制作用機(jī)制 抑制靶細(xì)胞IL-2基因表達(dá)干擾細(xì)胞代謝介導(dǎo)靶細(xì)胞溶解對(duì)APC的抑制作用Treg 抑制靶細(xì)胞IL-2基因表達(dá)干擾細(xì)胞代謝介導(dǎo)靶細(xì)2022/10/111 弱化刺激信號(hào)模型2022/10/101 弱化刺激信號(hào)模型2022/10/112 細(xì)胞因子模型2022/10/102 細(xì)胞因子模型2022/10/113 細(xì)胞代謝模型CTLA-4與CD80/86的結(jié)合影響APC的色氨酸代謝

35、,最終干擾其向效應(yīng)細(xì)胞呈遞抗原的能力2022/10/103 細(xì)胞代謝模型CTLA-4與CD80/2022/10/11nTregs express high level granzyme B, may kill activated B cells, T cells or dendritic cells in a granzyme B-dependent manner 4 直接殺傷模型2022/10/10nTregs express high 2022/10/115 最可能的模型尚未發(fā)現(xiàn)的抑制性細(xì)胞因子尚未查明的抑制性膜分子2022/10/105 最可能的模型尚未發(fā)現(xiàn)的抑制性細(xì)胞因子自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞

36、CD4+CD25+foxp3+T細(xì)胞組成性高表達(dá)CD25阻遏自身免疫性CD4+CD25-T細(xì)胞增殖遏制自身免疫病，誘導(dǎo)移植耐受激活需要共刺激信號(hào)細(xì)胞接觸，不依賴細(xì)胞因子自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞CD4+CD25+foxp3+T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞在外周由抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生或從自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化而來激活一般不依賴B7-CD28提供的共刺激發(fā)揮功能依賴于細(xì)胞因子適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞在外周由抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生或從自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化CD4+Th1 IFN-CD4+Th2 IL-4CD4+Tr1 IL-10CD4+Th3 TGF-CD4+Th1 IFN-產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜不同產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜不同發(fā)揮作用時(shí)相互拮抗發(fā)揮作用時(shí)相互拮

37、抗Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的相互平衡與否直接影響機(jī)體的免疫功能，且與疾病狀態(tài)密切相關(guān)，對(duì)于某些疾病，如腫瘤或病毒感染，此時(shí)如Th1細(xì)胞活躍，機(jī)體則處于抵抗?fàn)顟B(tài)，反之則為易感狀態(tài)。母體對(duì)胎兒的應(yīng)答疫苗的制備Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的相互平衡與否直接影響機(jī)體的免疫功能，特點(diǎn) 自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周對(duì)CD28-B7的依賴性對(duì)IL-2的依賴性CD25表達(dá)抗原特異性自身抗原組織特異性抗原、外來抗原作用機(jī)制細(xì)胞接觸不依賴細(xì)胞因子細(xì)胞接觸，依賴于細(xì)胞因子功能抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的局部應(yīng)答抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)、阻遏病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答舉例CD4+CD25+T、NKT、TTh

38、1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞和適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞特點(diǎn) 自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周對(duì)CD2（一）抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) 獨(dú)特位（idiotope）：一個(gè)特定的克隆，其抗原受體上存在的與該個(gè)體其他淋巴細(xì)胞的抗原受體不同的一些結(jié)構(gòu)或決定簇。 獨(dú)特型（idiotype） ：一個(gè)抗原分子上的獨(dú)特位集合在一起 抗獨(dú)特型抗體（AId）針對(duì)獨(dú)特型的抗體 兩種：針對(duì)支架部分型 針對(duì)抗原結(jié)合部位型 （抗原內(nèi)影像） 二、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié) （一）抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) 二、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié) 網(wǎng)絡(luò)學(xué)說要點(diǎn) 免疫系統(tǒng)內(nèi)所有抗體分子或淋巴細(xì)胞的抗原受體上都存在著獨(dú)特型（

39、Id）抗原決定簇，它能被體內(nèi)另一些淋巴細(xì)胞所識(shí)別并產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（AId）。Id具有自身免疫原性，當(dāng)外來抗原刺激機(jī)體而發(fā)生免疫應(yīng)答時(shí)，Id決定簇?cái)?shù)量增加，刺激產(chǎn)生抗Id抗體（AId），進(jìn)而又刺激產(chǎn)生抗抗Id抗體（aAId）。這種由Id-AId相互作用形成的網(wǎng)絡(luò)，通過Id和AId相互識(shí)別，相互刺激和制約，對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。 Ab3 與Ag結(jié)合 Ab2- 結(jié)合B(T)CR B/T 細(xì)胞活化 Ag Ab1（獨(dú)特型） Ab2- 阻斷抗原結(jié)合 抑制B/T細(xì)胞活化網(wǎng)絡(luò)學(xué)說要點(diǎn) 免疫系統(tǒng)內(nèi)所有抗體分子或淋巴細(xì)胞的抗原受體上都Id具有Id并識(shí)別抗原的淋巴細(xì)胞識(shí)別ARC表面Id的淋巴細(xì)胞Id與外源性抗原表位

40、相同的細(xì)胞具有和ARC相同Id的細(xì)胞 Ab3 與Ag結(jié)合 Ab2- 結(jié)合B(T)CR B/T 細(xì)胞活化 Ag Ab1（獨(dú)特型） Ab2- 阻斷抗原結(jié)合 抑制B/T細(xì)胞活化Id具有Id并識(shí)別抗原的淋巴細(xì)胞識(shí)別ARC表面Id的淋巴細(xì)胞Id（二）應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)抗感染免疫防治自身免疫病具有Id并識(shí)別抗原的淋巴細(xì)胞識(shí)別ARC表面Id的淋巴細(xì)胞Id與外源性抗原表位相同的細(xì)胞具有和ARC相同Id的細(xì)胞Id（二）應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)抗感染免疫防治自身具有I三、凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié) 1. Fas和FasL AICD活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 （activation-induced cell de

41、ath） 體內(nèi)存在復(fù)雜而精密的機(jī)制，可以有效地誘導(dǎo)過多的活化細(xì)胞死亡，從而維持效應(yīng)細(xì)胞的總量。常把Fas受體分子啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡稱為AICD （一）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和特異性免疫應(yīng)答 三、凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié) 1. Fas和FasL大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件2. 半胱天冬蛋白酶 （caspase）和細(xì)胞凋亡 半胱天冬蛋白酶：專一性地在天冬氨酸及其臨近的氨基酸殘基之間使底物分解大學(xué)課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第16章免疫調(diào)節(jié)課件（二） 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機(jī)制（二） 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機(jī)制（二） 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義CTL和N

42、K的殺傷機(jī)制下調(diào)特異性的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答Fas和FasL基因發(fā)生突變，自身反應(yīng)性T細(xì)胞失去負(fù)反饋調(diào)節(jié)，產(chǎn)生大量自身抗體（二） 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機(jī)制被動(dòng)細(xì)胞死亡線粒體途徑被動(dòng)細(xì)胞死亡線粒體途徑細(xì)胞死亡方式被動(dòng)死亡AICD發(fā)生原因缺乏足夠的刺激抗原反復(fù)持續(xù)刺激T細(xì)胞的敏感性未致敏和活化T細(xì)胞均敏感活化T細(xì)胞敏感IL-2的作用防止細(xì)胞的死亡促進(jìn)凋亡發(fā)生Fas的作用無作用不可缺少生理性功能清除沒有抗原及協(xié)同刺激分子刺激的成熟細(xì)胞調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞池的穩(wěn)定性成熟自身反應(yīng)性T細(xì)胞的清除免疫自穩(wěn)細(xì)胞凋亡的兩種途徑細(xì)胞死亡方式被動(dòng)死亡AICD發(fā)生原因缺乏足夠的刺激抗原反復(fù)持第三節(jié) 整體和群體水平的調(diào)節(jié)一 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié) 1. 神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答 2. 抗體和細(xì)胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)二 群體水平的調(diào)節(jié) （一）MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調(diào)節(jié) （二）群