藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥動(dòng)學(xué)課件

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)研究機(jī)體對(duì)藥物的作用：藥物體內(nèi)過(guò)程 ：機(jī)體對(duì)藥物的處置 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代謝(metabolism) 排泄 (excretion) 體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動(dòng)力學(xué)規(guī)律第1節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 特點(diǎn)？簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)特點(diǎn)？ 絕大多數(shù)藥物通過(guò)生物膜是以非離子態(tài)的脂溶性的被動(dòng)擴(kuò)散。 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散 （又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散） 指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，不需消

2、耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)膜兩側(cè)的藥物濃度差（濃度梯度）分子量的大小藥物極性高低（脂溶性）解離度多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱生物堿，藥物在體液中可部分解離一、吸收(absorption) （一）胃腸道給藥 方式 口服(per os) 舌下(sublingual) 直腸(per rectum) 吸收部位 口服 小腸粘膜 舌下 頰粘膜 直腸 直腸粘膜首過(guò)效應(yīng) （第一關(guān)卡效應(yīng)，首關(guān)消除(first pass elimination) ） 口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱(chēng)首過(guò)效應(yīng)。 （二）注射給藥 i.v. i.

3、v.gtt. i.m. i.h. 靜脈注射(intravenous injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc) （三）呼吸道給藥（四）經(jīng)皮給藥 脂溶性 促皮吸收劑二、分布(distribution)與血漿蛋白結(jié)合 D + P DP特點(diǎn)： 1. 結(jié)合是可逆的 2.結(jié)合型暫時(shí)失去活性 3.影響藥物在體內(nèi)的分布，代謝，排泄。如SD在腦內(nèi)的分布。 4.競(jìng)爭(zhēng)置換 結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2% 新

4、生兒應(yīng)用磺胺類(lèi)藥，可因磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)上的內(nèi)源性物質(zhì)膽紅素，使血中膽紅素增加，導(dǎo)致腦核性黃疸。 聯(lián)合應(yīng)用幾種血漿蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換，以致造成藥效改變甚至中毒。 體液PH值和藥物理化性質(zhì)：PH7.0PH7.4 細(xì)胞外 細(xì)胞內(nèi)弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度高弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高藥物與組織的親和力：局部器官的血流量：藥物可迅速分布到血流量大的組織器官,達(dá)到平衡。肝、腎、腦、心血流量順次減小。HAc HAcH+Ac-H+Ac局部器官的血流量并不能決定藥物的最終分布濃度，許多因素可以使早期分布的藥物在體內(nèi)再分布。如：硫噴妥鈉的體內(nèi)分布特征。重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器

5、官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱(chēng)為重分布。 例：硫噴妥鈉 腦 脂肪 分布 分布 效應(yīng)三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation; 藥物代謝 drug metabolism） 定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化。 后果：代謝滅活，（少數(shù)活化），毒性降低或消失 步驟： 相反應(yīng)（第一步） 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng) 極性進(jìn)一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸部位：肝臟 微粒體主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）特點(diǎn)：（1）特異性低 （2）個(gè)體差異大 （3）酶的活性可被藥物誘導(dǎo)或抑制

6、臨床意義： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 肝藥酶抑制劑氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英鈉四、排泄(excretion) 腎臟 腎小球過(guò)濾 腎小管重吸收重吸收的多少直接與尿液的PH相關(guān)聯(lián) 主動(dòng)分泌通道可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制 膽汁排泄 肝腸循環(huán) 其它途徑 乳汁排泄第2節(jié) 藥物的速率過(guò)程一、血藥濃度變化的時(shí)間過(guò)程時(shí)量曲線：時(shí)量關(guān)系（時(shí)效關(guān)系） 以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱(chēng)時(shí)量曲線。若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）繪制出的曲線，稱(chēng)時(shí)效曲線。時(shí)量曲線的意義：時(shí)量曲線的型態(tài)/ 時(shí)量曲線的時(shí)間段/ AUG血 藥 濃 度最小中毒濃度最小有效濃

7、度高峰濃度高峰時(shí)間潛伏期待潛伏期持續(xù)期殘留期安全范圍二、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù):生物利用度：是指非血管給藥的藥物進(jìn)入血液循環(huán)的量與所給藥量之比生物利用度反映一個(gè)制劑被人體吸收利用的程度影響因素有人體的生物因素和藥物的制劑因素評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)生物利用度也反映了藥物的吸收速度表觀分布容積指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或 V）Vd=D（給藥量）/C（血藥濃度）意義 表示藥物在組織中的分布范圍，血藥濃度越高，Vd越??；反之，Vd越大。 求算藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)參數(shù)例如：Dextrn Vd = 0.06L/KgKanamycin Vd = 0.2L/KgIsoniazid

8、 Vd = 0.6L/KgChloroquin Vd = 20L/Kg消除動(dòng)力學(xué)1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 指單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量 在多數(shù)藥物在治療量的消除呈恒比消除 消除速率與血藥濃度有關(guān) 半衰期恒定2. 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 指單位時(shí)間內(nèi)消除恒量的藥物 超過(guò)機(jī)體的消除能力消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。 半衰期（t1/2 half_time）指血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間 t 1/2=0.693/k 意義 根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量 恒比消除的藥物，一次給藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2，藥物從體

9、內(nèi)消除96%以上 恒比消除的藥物，定時(shí)恒量反復(fù)多次給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2，藥物在體內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 半衰期數(shù)一次用藥連續(xù)恒速恒量給藥消除藥量%體存藥量%消除藥量%累積藥量%150505050275257575387.512.587.587.5493.756.2593.7593.75596.873.1396.8796.87698.441.5698.4498.44799.220.7899.2299.22899.70.399.799.7藥物按半衰期給藥的消除量和累積量關(guān)系表清除率CL：是指每單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)所清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即單位時(shí)間內(nèi)有多少容積體液中的藥物被清除。CL=KVdCL主要反映

10、肝腎功能： 腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）CL= CLr CLh其它穩(wěn)態(tài)血藥濃度概念：當(dāng)恒速恒量給藥，通常經(jīng)45個(gè)半衰期，此時(shí)給藥速率與消除速率相等，血藥濃度可出現(xiàn)一個(gè)穩(wěn)態(tài)水平，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady state plasma concentration,Css)。50%75%87.5%93.8%任何途徑給藥都需經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 達(dá)Css停止給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，首次劑量加倍可立即達(dá)到Css為維持Css所需劑量稱(chēng)維持量（Dm）立即達(dá)到有效血濃所需要的劑量稱(chēng)負(fù)荷量（DL）當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，負(fù)荷量等于2倍的維持量。 課堂練習(xí)單項(xiàng)選擇題：1.弱堿性藥物在堿性尿中A.解離多，再吸收多，排泄慢B.解離多，再吸收小，排泄快C.解離小，再吸收多，排泄慢D.解離小，再吸收小，排泄快E.呈解離型，再吸收障礙2.某藥物經(jīng)肝轉(zhuǎn)化，其半衰期為5小時(shí)，肝功能降低時(shí)其半衰期應(yīng)是：A. 5小時(shí) C.= 5小時(shí) D. 10小時(shí)E. 15小時(shí)3. 首次劑量加倍的原因是A.為了使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.為了使血藥濃度繼持高水平C.為了增強(qiáng)藥理作用D.為了延長(zhǎng)半衰期E.為了提高生物利