齊魯醫(yī)學解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥zhanghu

1、第20章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs2021/9/301學習要點1、掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同的藥理作用及作用機制2、掌握阿司匹林的藥理作用、臨床應用及主要不良反應。3、熟悉其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點。 2021/9/302概述 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類在化學結構方面很不相同，但卻具有相似的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用和一些共同不良反應的藥物。其抗炎作用與腎上腺皮質激素（甾類化合物）有相似之處，又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)學習要點2021

2、/9/3031828年：從柳樹皮中提取出水楊苷,水解后為水楊酸和葡萄糖1853年：用水楊酸和醋酐合成乙酰水楊酸1899年：德國化學家用人工合成乙酰水楊酸治療風濕熱成功,阿司匹林（乙酰水楊酸）上市 發(fā)展過程：2021/9/30420世紀：全人工合成時代。吡唑酮類、乙酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世 。近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物 的研究推向了一個新的高潮。 2021/9/305解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用 解熱作用 鎮(zhèn)痛作用 抗炎作用抑制COX活性，減少體內前列腺素(PG

3、)合成2021/9/306PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強LT（A4，B4，C4，D4，E4）支氣管收縮血管通透性增加；5-脂氧酶環(huán)加氧酶（COX)環(huán)內過氧化物TXA2血栓形成，血管收縮PGE2血管擴張，致熱，致炎、痛覺增敏PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDsPGF2PGD22021/9/307COX位于細胞微粒體內，PG合成有COX-1和COX-2兩種同工酶。 COX-1為結構型 COX-2為誘導型 COX類型與作用2021/9/3082021/9/309戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積

4、換衣著環(huán)境條件傳導、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。調定點學說解熱作用高熱、持久發(fā)熱2021/9/3010精細調節(jié)產(chǎn)熱散熱病原體毒素刺激中性粒細胞產(chǎn)生內熱原進入作用于產(chǎn)熱散熱2調定點 調節(jié)中樞使升高此類藥物調定點散熱 體溫 恢復正常PGE2生成減少下丘腦體溫調節(jié)中樞2021/9/3011 解熱作用 解熱機制：是抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞環(huán)加氧酶活性,從而抑制PG的合成散熱體溫調定點恢復正常水平 。 特點：1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫無影響。 2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。2021/9/3012解熱藥與氯丙嗪對體溫的影響 解熱 正

5、常體溫 散熱產(chǎn)熱 作用機制解熱藥 + - - 抑制PGs 合成氯丙嗪 + 阻斷DA 受體 退熱的同時強調加強對因治療2021/9/3013 鎮(zhèn)痛作用不成癮，不(-)呼吸。損傷發(fā)炎產(chǎn)生釋放致痛物質(+)痛覺感受器疼痛慢性鈍痛-有效，劇痛、絞痛-無效緩激肽組織胺5-HAPGs痛覺感受器敏感性放大疼痛此類藥物（-）2021/9/3014 鎮(zhèn)痛作用（與“鎮(zhèn)痛藥”對比）1.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。2.鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。3.臨床應用 鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶,對慢性（炎性）鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內臟絞痛無效。 4.不良反應 非麻醉性(非成癮

6、性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。（非處方藥）2021/9/3015 抗炎、抗風濕作用 炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙； 致炎物質：緩激肽、PG。 除苯胺類外，其他藥均有此作用，能抑制局部G合成,使炎癥緩解或消失。藥物作用特點：控制癥狀，不能根治。2021/9/3016抗炎、抗風濕作用機制炎癥組織中存在大量PGs 與組胺.緩激肽協(xié)同致炎.本身可擴張血管毛細血管通透性(一)合成(-)白細胞趨化穩(wěn)定溶酶體膜炎癥反應加重炎癥反應此類藥物2021/9/3017 三、NSAIDs的分類 1.依椐NSAIDs 對COX同工酶抑制作用的強度和選擇性不同，分類如下：(1) 非特異性COX抑制劑：

7、指對COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制劑，如大多數(shù)常用的NSAIDs(2) 選擇性COX-2抑制劑：主要抑制COX2的制劑，如塞來昔布、尼美舒利等。 2.根據(jù)化學結構分類2021/9/3018乙酰水楊酸 ASPIRIN阿司匹林第一節(jié) 水楊酸類2021/9/3019一、體內過程：小腸上部吸收水解水楊酸肝代謝1g 一級動力學1g - 零級動力學腎排泄：pH值影響2021/9/3020二、藥理作用及應用：1.解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎 抗風濕快而強首選.鑒別診斷2.影響血小板 聚集小量:(-)血小板COXTXA2抗血小板聚集大量:(-)血管壁COXPGI2促血小板聚集 2021/9/3021作用機制和

8、作用特點： 1、前列環(huán)素（PGI2），強大的血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI22、PGI2和TXA2是生理性拮抗物，TXA2/ PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。 2021/9/30223、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大。 2021/9/3023 臨床應用各種慢性鈍痛和發(fā)熱急性風濕熱 首選(亦可作為鑒別診斷) 防止血栓形成 缺血性心臟?。?/p>

9、冠心病、心梗） 其他：一過性腦缺血發(fā)作；血管成型術及旁路移植術等2021/9/3024不良反應胃腸道反應：最常見凝血障礙：過敏反應水楊酸反應瑞夷（Reye）綜合征2021/9/3025不良反應1.胃腸反應：上腹部不適、惡心、上腹部痛等，長期大量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病及胃出血，35g/日26天,胃腸出血310ml/ 日2021/9/3026正常胃粘膜胃粘膜潰瘍2021/9/3027胃腸道反應原因：較大劑量直接刺激胃粘膜抑制PGs合成，消除其對胃粘膜的保護作用 PGs：抑制胃酸分泌，促進胃粘液分泌，胃粘膜血流 預防：1飯后服 2同服抗酸藥及PGE衍生物米索前列醇3改用腸溶片2021/9/30282

10、.凝血障礙：引起出血原因：抑制血小板聚集注意：嚴重肝損害、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥忌用。術前12周停用。2021/9/30293.過敏反應： 皮疹，血管神經(jīng)性水腫等 阿司匹林哮喘：花生四烯酸通過 脂氧酶合成 LTs，用腎上腺 素無效。 糖皮質激素吸入效果好。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用。2021/9/3030PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶環(huán)加氧酶（COX)環(huán)內過氧化物TXA2血栓形成，血管收縮PGE2血管擴張，致熱，致炎、痛覺增敏PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂PGF2PGD22021/9

11、/30314.水楊酸反應：大量(5g以上/日)引起一般癥狀：頭痛、頭暈、耳鳴、 視、聽力、惡心、嘔吐嚴重：過度呼吸、酸堿平衡失調、精神失常處理： 1.癥狀明顯可先減量，后再增加劑量 2.嚴重時，即停藥，給NaHCO3 ivgtt （酸性尿：排5%；堿性尿：排85%）2021/9/3032 瑞夷(Reye)綜合征：患病毒感染發(fā)熱的青少年：嚴重肝功能+ 急性腦水腫。1、少見，但后果嚴重2、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者2021/9/3033第二節(jié)：苯胺類-對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 非那西丁 對乙酰氨基酚代謝物2021/9/30341.藥理作用及應用：解熱，鎮(zhèn)痛：作用緩而持久aspirin抗炎作

12、用弱:(-)外周環(huán)氧酶作用弱2.不良反應:治療量少 對胃刺激性小 大量肝損害主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛。2021/9/3035布洛芬（ibuprofen,異丁苯丙酸) 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎略弱于乙酰水楊酸在骨膜腔濃度高主要治療風濕、類風濕關節(jié)炎,胃腸道反應小，易于耐受。其緩釋膠囊稱“芬必得”2021/9/3036 吲哚美辛indomethacin(消炎痛)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、較強用于急性風濕、類風濕關節(jié)炎；強直性脊椎炎、骨關節(jié)炎；惡性腫瘤引起的發(fā)熱及其他難治性發(fā)熱。不良反應：多，發(fā)生率3050%，停藥率：20%胃腸反應、中樞癥狀、造血系統(tǒng)抑制、過敏等2021/9/3037CO

13、XCOX-1:抑制不良反應COX-2與疼痛、發(fā)熱、炎癥有關 高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關鍵所在。第五節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑2021/9/3038 塞來昔布（celecoxib） 抑制COX-2較抑制COX-1高出375倍尼美舒利（nimesulide) 新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2?？寡鬃饔脧?、不良反應小 。2021/9/3039 臨床用于治療風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。 初步顯示出此類藥物療效確實、胃腸道反應較輕而且少等優(yōu)點。 但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證。2021/9/3040環(huán)氧酶-2應用中所出

14、現(xiàn)的問題 心血管危險性 發(fā)生率與療程有關 COX-2抑制藥暫時措施： 缺血性心臟病、腦卒中禁用 心臟病危險因素、外周血管疾病慎用 建議最低有效量、短療程2021/9/3041使用解熱鎮(zhèn)痛藥應注意的問題（1）診斷不明的患者應避免使用。因為這類藥物多屬對癥治療，隨便使用易掩蓋癥狀而影響診斷。（2）避免長期使用。除用于風濕熱及風濕性或類風濕性關節(jié)炎外，一般療程以不超過一周為宜。 （3）老年體弱，幼兒及體溫在40以上的發(fā)熱病人，劑量宜小，以免高熱驟降，大量出汗等而引起虛脫。兒童忌用阿司匹林，因該藥有可能引起Reye綜合征。 2021/9/3042（4）對消化道有明顯的刺激作用，易誘發(fā)或加重潰瘍和出血。

15、故消化道潰瘍患者應避免使用或慎用。（5）本類藥物之間有交叉過敏反應，對肝腎有不同程度的毒性。故肝腎功能不全者應慎用或禁用，尤其是撲熱息痛可引起急性肝壞死。（6）阿司匹林、水楊酸鹽、消炎痛等易透過胎盤誘發(fā)畸胎，故孕婦應禁用。2021/9/30432021/9/3044兒童發(fā)熱的退熱藥選擇問題布洛芬退熱快而平穩(wěn)，退熱持續(xù)時間可達8小時。胃腸道刺激等不良反應明顯低于阿司匹林，且易耐受，認為是安全可靠的解熱鎮(zhèn)痛藥物。布洛芬可單用，也常與其他一些藥物配伍以增強療效。常用的復方鋅布顆粒劑含有葡萄糖酸鋅，以促進人體的新陳代謝活力布洛芬混懸液：美林，臣功再欣(鋅布顆粒) 2021/9/3045對乙酰氨基酚很少引起胃腸道不良反應。因具有起效快、作用強和安全的特點，世界各國廣泛推薦與使用的退熱藥物。兩個月以上兒童可首選該藥，用于退熱一般不超過3天。治療劑量一般不會引起肝腎功能損害。對乙酰氨基酚給小兒應用安全有效，是美國最廣泛使用的非處方退熱藥。制劑：泰諾林等2021/9/3046安乃近可引起粒細胞缺乏、腎損傷和過敏反應等較為嚴重的不良反應。僅在急性高熱且病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下，用于緊急退熱。一般只用一次，以保證安全。2021/9/3047復方氨基比林又叫安痛定，該藥是注射劑，是臨床上最常用的一種強效退熱藥。氨基比林可導