溶出度講座課件

1、1.溶出度測(cè)定法及注意事項(xiàng)2.溶出度與生物利用度劉立群溶出概況圖 藥物 制劑 儀器 溶出 介質(zhì)溶出取樣時(shí)間 溶解度速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑籃法槳法其他方法不同pH的水溶液不同類型、不同量的表面活性劑不同種類、不同量的有機(jī)溶劑水溶液?jiǎn)吸c(diǎn)、兩點(diǎn)或多點(diǎn)取樣作溶出曲線主要儀器裝置籃法槳法小杯法槳碟法流通池法往復(fù)筒法圓筒法往復(fù)架法中、美、英、日四國(guó)藥典收錄的釋放度測(cè)定法國(guó)別測(cè)定方法說(shuō)明中國(guó)轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法槳碟法測(cè)定緩控釋制劑釋放度測(cè)定透皮貼劑釋放度美國(guó)轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法圓筒法、槳碟法往復(fù)架法測(cè)定緩釋制劑釋放度測(cè)定透皮貼劑釋放度兩者均適用英國(guó)、歐洲轉(zhuǎn)籃法、槳法、 槳碟法、流池法測(cè)定緩

2、控釋制劑釋放度日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法測(cè)定緩控釋制劑釋放度影響溶出度試驗(yàn)結(jié)果的主要因素儀器本身因素 操作因素 標(biāo)準(zhǔn)的因素 2、操作因素 儀器工作環(huán)境（如振動(dòng)、環(huán)境溫度變化、強(qiáng)光線照射等）溶出介質(zhì)的脫氣程度取樣點(diǎn)高度不準(zhǔn)確過(guò)濾不清濾膜吸附膠囊殼溶出介質(zhì)蒸（揮）發(fā)轉(zhuǎn)籃籃體網(wǎng)孔改變轉(zhuǎn)籃干濕多次取樣介質(zhì)體積變化3、數(shù)據(jù)處理及標(biāo)準(zhǔn)的因素 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身的科學(xué)性、可操作性。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法儀器的水平、轉(zhuǎn)桿的垂直度 杯邊墊高1mm，溶出結(jié)果增加近3%；根據(jù)儀器實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)一個(gè)250-350mm長(zhǎng)的轉(zhuǎn)桿，當(dāng)其傾斜 25之間時(shí)，溶出度值可增大223%。處理方法：用水平儀測(cè)量、矯正放杯板水平；用直

3、角尺驗(yàn)證轉(zhuǎn)桿與杯板的垂直度。水平調(diào)節(jié)底腳可自對(duì)中心的杯板機(jī)頭垂直升降保證轉(zhuǎn)桿的垂直度典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法溶出杯一致性及內(nèi)壁質(zhì)量 不同批次、廠家的溶出杯混用，會(huì)因杯子的內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)柱面不圓、內(nèi)壁不光滑等因素造成結(jié)果偏差，RSD值超標(biāo)。處理方法：檢查調(diào)換不良的溶出杯或全套更新一致性好的溶出杯。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法儀器的工作環(huán)境 振動(dòng)、環(huán)境溫度變化、氣流、強(qiáng)光線照射都會(huì)影響溶出結(jié)果。當(dāng)儀器垂直方向振幅達(dá)到0.02毫米時(shí)，振動(dòng)引入的外來(lái)能量會(huì)使樣品溶出速率增加。處理方法：將儀器置于無(wú)強(qiáng)光照射、氣流穩(wěn)定的位置，遠(yuǎn)離震動(dòng)源或在儀器底腳處加減振隔離裝置。典型影響因素分析及

4、相應(yīng)處理方法取樣點(diǎn)高度不準(zhǔn)確 因流體力學(xué)的關(guān)系，不同高度所取出的樣品溶出度會(huì)有明顯差異。因而造成溶出結(jié)果的統(tǒng)一偏高、偏低或RSD值超標(biāo)。處理方法：使用儀器廠商提供的取樣針管定位裝置、在取樣針管上作適當(dāng)標(biāo)記。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法7.2 藥典雖規(guī)定了籃軸與籃體的卡緊盤上設(shè)有一個(gè)排 氣孔，但轉(zhuǎn)籃進(jìn)入溶出介質(zhì)后常會(huì)有氣體附在籃 的上面沒有排除，形成氣泡致使膠囊或片劑浮在 上面，使溶出度大幅度的下降。 處理方法：讓籃軸上的小孔不被蓋、堵??；轉(zhuǎn)籃 旋轉(zhuǎn)著進(jìn)入溶出介質(zhì)；籃軸一定要經(jīng)常清洗：用 10% 稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右，再改用水 或乙醇煮沸（應(yīng)在水浴中）10-15分鐘左右。典型影響因素分

5、析及相應(yīng)處理方法溶出介質(zhì)的脫氣程度 蒸餾水溶氣率不同影響溶出，并且因其溶氣率不同，會(huì)引起其pH值的不同。實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)潑尼松校正片(FDA 10mg片)在蒸餾水為 pH6.0、6.6 和 7.4時(shí)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，其結(jié)果變化可在2-10%之間。在脫除氣體的水中，溶出度要高出約30%?，F(xiàn)象分析：在溶出試驗(yàn)中，溶于溶出介質(zhì)中的氣體會(huì)通過(guò)不同的方法對(duì)樣品的崩解、擴(kuò)散、溶解產(chǎn)生影響，使測(cè)定的結(jié)果重現(xiàn)性不好。未良好脫氣的溶出介質(zhì)可以引起結(jié)果的偏高或偏低。 典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法處理方法： 美國(guó)藥典USP 建議的溶出介質(zhì)脫氣方法為：溶出介質(zhì)先預(yù)熱至41，在充分?jǐn)嚢璧臓顩r下，以抽真空方式讓溶出介質(zhì)通過(guò) 0.

6、45m或更小的過(guò)濾裝置，最后保持真空攪拌5分鐘。 中國(guó)藥典2005年版建議的溶出介質(zhì)脫氣方法為：溶出介質(zhì)先預(yù)熱至41，在真空條件下不斷攪拌5分鐘以上；或煮沸15分鐘（5000ml) 或超聲、抽濾等。 可通過(guò)檢測(cè)水的pH值變化來(lái)比較其脫氣程度；對(duì)其他類型溶出介質(zhì)可采用檢測(cè)其溶氧率來(lái)比較。通常在37下，脫氣良好的介質(zhì)溶氧率少于 5.5ppm，這大致相當(dāng)于 5-10% 的飽和介質(zhì)溶氣率。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法過(guò)濾不清 目前有些藥品輔料為超細(xì)顆粒，這些超細(xì)顆粒如按常規(guī)采用0.8m濾膜進(jìn)行過(guò)濾，可能過(guò)濾不凈，從而引起紫外檢測(cè)時(shí)吸光值高，造成溶出度測(cè)定結(jié)果超過(guò)100% 的干擾現(xiàn)象。處理方法：可選用

7、0.45m、0.2m的濾膜或更換其他種類過(guò)濾材料來(lái)解決。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法濾膜吸附 濾膜選擇不當(dāng)，會(huì)引起高達(dá)50%的吸附偏差！處理方法：進(jìn)行干擾試驗(yàn)，確定所用濾膜對(duì)樣品是否有吸附；更換過(guò)濾材料；將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上后使用；加大采樣量，取濾膜飽和吸附后的續(xù)濾液。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法膠囊殼的影響 膠囊殼選材不當(dāng)，會(huì)引起5-30% 的結(jié)果偏差。處理方法：進(jìn)行干擾試驗(yàn)，確定空膠囊引起的吸光值作為校正值。如該值不大于標(biāo)示量的25%，試驗(yàn)有效。如該值不大于標(biāo)示量的2%，可忽略不計(jì)。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法轉(zhuǎn)籃籃體網(wǎng)孔改變的影響 轉(zhuǎn)籃籃體清潔不當(dāng)，污染上一些水不溶的輔料，網(wǎng)

8、孔可能會(huì)變小，可能使溶出度下降。 因網(wǎng)籃在長(zhǎng)期使用后，絲徑變細(xì)，相應(yīng)網(wǎng)孔會(huì)變大 ，可能使溶出度增大。 因網(wǎng)籃在長(zhǎng)期使用后，網(wǎng)孔會(huì)不為正方形，相應(yīng)網(wǎng)孔變小，使溶出度下降。 轉(zhuǎn)籃籃體污染上一些疏水性物質(zhì)，水不易濕潤(rùn)籃體，形成氣泡，可能使溶出度下降。處理方法： 注意清潔；避免用力于籃體的篩網(wǎng)部分；適時(shí)更換。 轉(zhuǎn)籃干濕的影響 一般認(rèn)為，濕的籃體會(huì)使供試品提前接觸到溶出介質(zhì)，可能使溶出增加。 有文獻(xiàn)報(bào)道，某廠的西米替丁片因接觸濕的轉(zhuǎn)籃（1min），反而使溶出明顯降低，認(rèn)為可能是外層溶脹形成了一層保護(hù)膜。 典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法處理方法：2005年版藥典專門增加規(guī)定：用干燥的轉(zhuǎn)籃，這在連續(xù)測(cè)定多批

9、樣品時(shí)應(yīng)引起注意。典型影響因素分析及相應(yīng)處理方法16.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身的科學(xué)性、可操作性不夠比如： 對(duì)照品溶液的制備；自身對(duì)照溶液的制備；輔料的干擾；膠囊外殼的干擾；設(shè)計(jì)的取樣點(diǎn)時(shí)間不當(dāng)； 處理方法：修訂。溶出度與生物利用度 溶出度是一種能直接作為制劑質(zhì)量控制的常規(guī)的檢查方法, 要想真實(shí)地了解機(jī)體的吸收情況，最可靠、最根本的辦法是對(duì)該制劑進(jìn)行體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定，考察其生物利用度 。溶出度與生物利用度生物利用度（Bioavailability BA）指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。溶出度指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度。生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥動(dòng)學(xué)參

10、數(shù)AUC反映吸收程度，Cmax和Tmax反映吸收速度。 AUC0 、 AUC0t Cmax tmax 等。生物利用度評(píng)價(jià)在新藥開發(fā)研究中的作用化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求：注冊(cè)分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性（Bioequivalence BE）試驗(yàn)，一般為18至24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的BE 研究是指用BA 研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)

11、參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究.鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度-時(shí)間曲線意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)建立等效性，即生物等效性。 目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床比較試驗(yàn)方法、體外研究方法。 一般不提倡用體外的方法來(lái)確定生物等效性，因?yàn)轶w外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來(lái)證實(shí)生物等效性。 根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，因?yàn)樵擃愃幬锏娜艹?、吸收已?jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。對(duì)于難溶性但高滲透性的藥物，如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來(lái)替代體內(nèi)研究。結(jié)語(yǔ)